[發明專利](2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201310704008.1
• 申請日: 2013-12-19
• 公開（公告）號: CN103641772A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 宋也;王道林;王玉平
• 申請（專利權）人: 北京成宇化工有限公司
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司 21107
• 代理人: 郭元藝

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，更具體的說是涉及一種(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制備方法。

背景技術

阿加曲班（Argagtroban）為化學合成類藥物（化學名：(2R,4R)-4-甲基-1-[N～2-(3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物,（Ⅰ）。結構式如下：

自從1978年日本Mitsubishi公司首次報導阿加曲班的抗凝血活性以來，科學家們對其化學合成、生物活性以及臨床應用進行了深入的研究。1990年首次在日本上市，2000年經美國FDA批準上市，2002年在我國上市。阿加曲班可作為治療和預防血栓藥劑和血小板凝聚抑制劑、治療慢性動脈堵塞和治療腦血栓等藥物。在阿加曲班的結構中含有一個重要的反式哌啶酸結構單元：(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸。在制備阿加曲班過程中作為(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸的衍生物，(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯(Ⅱ)是重要中間體，結構式如下：

作為已有的制備(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，在美國專利（US6440417）中，介紹了以手性銠催化劑作用下的不對稱氫化的方法來制備(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，該方法使用了價格昂貴的手性銠催化劑，因而極大限制了規模化生產。合成路線如下：

在文獻(Agami,C.;Bisaro,F.;Comesse,S.;Guesné,S.;Kadouri-Puchot?C.;Morgentin,R.European?Journal?of?Organic?Chemistry,2001,2385-2389)中介紹了以手性苯甘氨醇衍生物為反應底物合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，合成路線如下：

該方法起始原料不易得到，且使用了價格昂貴的鉑催化劑，因而不利于規模化生產。

在文獻(Alegret,C.;Santacana,F.;Riera,A.Journal?of?Organic?Chemistry,2007,72,7688-7692)中介紹了以手性環氧化物為反應底物合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯方法，合成路線如下：

該方法起始原料不易得到，合成路線較長，且使用了價格昂貴的Grubbs催化劑和氧化鉑催化劑，導致該過程難以進行規?；a。

在文獻(a)Cossy,J.;Belotti,D.Tetrahedron?Letters,2001,42,2119-2120；b)Cossy,J.;Belotti,D.Bioorganic&Medicinal?ChemistryLetters,2001,11,1989～1992)中介紹了以4-甲基哌啶為反應底物合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸酯的方法，合成路線如下：

該方法起始原料易得，在丁基鋰作用下通過氯甲酸芐酯在哌啶的2-位引入羧基，但由于得到的是對映體，因而需要進行進一步的拆分才能得到單一構型的(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸酯。

另外，在日本專利（JP53-73569;JP56-104866）中介紹了以4-甲基哌啶為反應底物合成4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯方法，合成路線如下：

該過程方法得到的產物為4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的多個異構體的混合物，需要借助化學拆分劑進行化學拆分才能得到(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯，收率較低，難以實現規?；a。

綜上所述，以上文獻報導的合成阿加曲班中間體(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法存在明顯不足之處：要么原料來源困難，要么催化劑價格昂貴，要么反應選擇性差、收率低，要么合成路線長等。因此，本領域急待開發環境友好、選擇性高、收率好、低成本的制備(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法。

發明內容

本發明旨在克服現有技術的不足之處而提供一種反應條件易控，成本低，收率高，操作過程簡便，適合于規?；a的(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法。

為解決上述技術問題，本發明是這樣實現的：

一種(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的制備方法，可按如下步驟依次實施：