[發(fā)明專利]一種蘭索拉唑化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310702959.5
• 申請(qǐng)日: 2013-12-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103664889A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李琦;楊磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12
• 代理公司: 北京元中知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種蘭索拉唑化合物。

背景技術(shù)

蘭索拉唑于1991年12月由日本武田公司開(kāi)發(fā)的具有抗酸作用的苯并咪唑類衍生物，它作用于胃壁細(xì)胞的H⁺-K⁺-ATP酶，使壁細(xì)胞的H⁺不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃中去，以致胃液中胃酸量大為減少，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎，并用來(lái)根除幽門螺旋桿菌。

蘭索拉唑是新型質(zhì)子泵抑制劑，是奧美拉唑的升級(jí)換代產(chǎn)品，蘭索拉唑因在吡啶環(huán)4位側(cè)鏈導(dǎo)入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上，親脂性也強(qiáng)于奧美拉唑，因此本品在酸性條件下可迅速地透過(guò)壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮藥效，對(duì)HP的抑菌活性提高為奧美拉唑的四倍。

現(xiàn)有蘭索拉唑的晶型很多，如CN1355798A中描述了無(wú)水晶型（I型）及1.5水晶型（II型）的制備方法。

US2009/0018339A1中描述了蘭索拉唑A晶型的制備方法：將蘭索拉唑（100g）溶于丙酮（1500mL）中，緩慢降溫至0℃，冷卻3h，過(guò)濾，在50℃下干燥2h，得到蘭索拉唑A晶型。將蘭索拉唑（35g）于55℃條件下溶于乙醇（300mL）中，將溶液冷卻至0℃，用50mL乙醇洗滌沉淀，干燥得到B晶型。

CN1355798A中描述的蘭索拉唑無(wú)水晶型（I型）制備方法，先后經(jīng)過(guò)四次重結(jié)晶，制備過(guò)程復(fù)雜，耗時(shí)；US2009/0018339A1中描述的蘭索拉唑B晶型為亞穩(wěn)態(tài)晶型，在一定條件下會(huì)經(jīng)歷固-固相轉(zhuǎn)變，形成A晶型。

CN102180866A公開(kāi)了蘭索拉唑的兩種新晶型，分別為M和N晶型。CN1681802A公開(kāi)了蘭索拉唑的三種固體晶型，分別為D、E和F型。

可見(jiàn)，現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了蘭索拉唑的多種晶型。然而，由于蘭索拉唑穩(wěn)定性較差，并且在水中難溶，使其在制劑應(yīng)用中存在困難，現(xiàn)有技術(shù)試圖從晶體結(jié)構(gòu)研究來(lái)解決這一問(wèn)題，如CN102558154A公開(kāi)了一種溶解性能和市售蘭索拉唑相當(dāng)、但穩(wěn)定性較好的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，該結(jié)晶化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°處顯示出特征衍射峰。CN103254174A還公開(kāi)了一種溶解性和穩(wěn)定性均顯著提高的蘭索拉唑化合物及其藥物組合物。所述的蘭索拉唑化合物為晶體，采用X-射線粉末衍射測(cè)定，其特征峰在2θ±0.2°為3.6、4.8、10.9、14.0、15.4、16.9、22.6、24.7、28.5、32.1、35.2、36.7、39.3顯示。

然而，蘭索拉唑還具有較強(qiáng)的吸濕性，吸濕后會(huì)引起結(jié)塊、流動(dòng)性下降、潮解、晶型改變等理化性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性、藥效等內(nèi)在品質(zhì)，不利于制劑過(guò)程的操作。因此，有必要提供一種吸濕性改善、性能更加優(yōu)越的蘭索拉唑化合物。

本發(fā)明人在對(duì)蘭索拉唑進(jìn)行了大量的研究后，得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的蘭索拉唑新晶型，該晶型不僅具有較低的吸濕性，同時(shí)溶解性較好，并具有較好的藥效，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于就提供一種蘭索拉唑化合物，該化合物具有顯著改善的吸濕性。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種蘭索拉唑化合物，其中，所述的蘭索拉唑化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

所述的蘭索拉唑化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示。

物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了蘭索拉唑的多種晶型結(jié)構(gòu)，但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)的晶型并未改善蘭索拉唑的吸濕性，吸濕后會(huì)引起結(jié)塊、流動(dòng)性下降、潮解、晶型改變等理化性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性、藥效等內(nèi)在品質(zhì)，不利于制劑過(guò)程的操作。

本發(fā)明人在對(duì)蘭索拉唑進(jìn)行了大量的研究后，得到了一種蘭索拉唑新的晶型，通過(guò)吸濕性試驗(yàn)，表明本發(fā)明所提供的蘭索拉唑化合物具有顯著改善的吸濕性。同時(shí)通過(guò)溶解性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所提供的蘭索拉唑化合物還具有較好的溶解性，并意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的蘭索拉唑具有更緩和的血藥濃度曲線，生物利用度得以顯著提高。

本發(fā)明同時(shí)還提供所述的蘭索拉唑化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：