[發(fā)明專利]維生素E TPGS在制備多孔藥物載體微粒中的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310700675.2
• 申請日: 2013-12-18
• 公開（公告）號: CN103751787A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 梅林;朱慧君;陳紅波;黃來強;曾小偉
• 申請（專利權(quán)）人: 清華大學(xué)深圳研究生院
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K9/16
• 代理公司: 北京清亦華知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及維生素E?TPGS在制備多孔藥物載體微粒中的用途，制備多孔藥物載體微粒的方法，以及多孔藥物載體微粒。?

背景技術(shù)

目前普遍使用的藥物載體，容易導(dǎo)致超敏反應(yīng)，并且施藥對象對藥物的攝取少，藥物對其他身體部分的影響較大，易產(chǎn)生很大的負(fù)面效應(yīng)，且容易導(dǎo)致多藥耐藥（MDR）效應(yīng)，從而降低了人體對化學(xué)治療的敏感性。?

因而，現(xiàn)階段迫切需要研發(fā)能夠高效遞送藥物至靶點位置并緩慢釋放所傳遞的藥物，有效提高藥物利用率，減少副作用和多藥耐藥性，且自身毒性小的藥物載體。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的一個目的在于提出一種毒性小，能夠高效遞送藥物至靶點位置并緩慢釋放所傳遞的藥物，有效提高藥物利用率，減少副作用和多藥耐藥性的藥物載體。?

根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了維生素E?TPGS在制備多孔藥物載體微粒中的用途。發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，將維生素E?TPGS與藥物和有機大分子聚合物例如PLGA溶解于有機溶劑，進而進行乳化處理，然后通過揮發(fā)去除有機溶劑后，即可得到一種載有藥物、表面為孔狀結(jié)構(gòu)的多孔藥物載體微粒。該多孔藥物載體微粒具有毒性小、高靶向性、高包封率、多孔性和加速的藥物體外釋放能力的特點，并且因含有維生素E?TPGS，而能夠抑制P-gp介導(dǎo)的藥物運輸，從而抑制施藥對象的多藥耐藥效應(yīng)。此外，利用該多孔藥物載體微粒進行施藥，藥物的利用率高，因而所需劑量減少，進一步降低了副作用。其中，需要說明的是，該多孔藥物載體微粒的獲得依賴于維生素E?TPGS的使用。維生素E?TPGS同時具有親脂性和親水性，因而，當(dāng)將其與藥物和有機大分子聚合物混合并形成球狀后，親水的維生素E?TPGS會從球狀混合物中溶出，相當(dāng)于致孔劑，從而在混合球上形成多個孔，即形成了具有多孔結(jié)構(gòu)的球狀混合物——多孔藥物載體微粒。?

根據(jù)本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明還提供了一種制備多孔藥物載體微粒的方法。根據(jù)本發(fā)明的實施例，該方法包括：?

（1）將所述藥物與有機大分子聚合物、維生素E?TPGS溶解于有機溶劑，以便獲得混合溶液；?

（2）將所述混合溶液進行乳化處理，以便獲得水包油乳液；以及?

（3）將所述水包油乳液依次進行去除有機溶劑、離心和洗滌處理，以便獲得所述多孔藥物載體微粒。?

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，利用本發(fā)明的方法，能夠有效地制備多孔藥物載體微粒，并且獲得的多孔藥物載體微粒相對于不添加維生素E?TPGS的藥物載體微粒，藥物釋放速率和釋放量顯著增強。也即本發(fā)明制備獲得的多孔藥物載體微粒具有毒性小、高靶向性、高包封率、多孔性和加速的藥物體外釋放能力的特點，并且因含有維生素E?TPGS，而能夠抑制P-gp介導(dǎo)的藥物運輸，從而能夠顯著抑制施藥對象的多藥耐藥效應(yīng)。此外，利用該多孔藥物載體微粒進行施藥，藥物的利用率高，因而所需劑量減少，進一步降低了副作用。?

根據(jù)本發(fā)明的實施例，于1500rpm～20,000rpm下進行所述離心收集微粒。根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，于5000rpm下進行所述離心。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，于20,000rpm下進行所述離心。由此，能夠有效收集多孔藥物載體微粒。?

根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述有機大分子聚合物為選自PLGA、PCL、PLA和PCL-PLA的至少一種，優(yōu)選PLGA。?

根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述維生素E?TPGS與所述有機大分子聚合物的質(zhì)量比為1：1.5～9，優(yōu)選1：4。由此，獲得的多孔藥物載體微粒表面的孔徑大小適宜，藥物釋放速率和釋放量恰當(dāng)，從而能夠有效提高藥物載體中藥物利用率，減少副作用和多藥耐藥性。?

根據(jù)本發(fā)明的另一些實施例，于400rpm～1000rpm的攪拌速度下進行所述去除有機溶劑處理。由此，有利于水包油乳液形成所需粒徑的多孔藥物載體微粒。?

根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述多孔藥物載體微粒的粒徑為80納米～100微米。?

根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷。由此，能夠?qū)⑺幬铩⒂袡C大分子聚合物和維生素E?TPGS有效溶解、混合，有利于后續(xù)步驟的進行。?

根據(jù)本發(fā)明的實施例，利用維生素E?TPGS的水溶液進行所述乳化處理。?

根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述維生素E?TPGS的水溶液的濃度為0.01質(zhì)量%-0.05質(zhì)量%，優(yōu)選0.03質(zhì)量%。由此，乳化處理效果好。?