[發明專利]一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法

有效

• 申請號: 201310700449.4
• 申請日: 2013-12-19
• 公開（公告）號: CN103626839A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 王庭見;李躍東;楊彥軍;劉速凌;王倩
• 申請（專利權）人: 濟南誠匯雙達化工有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K1/14;C07K1/06
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 宋玉霞

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法。

背景技術

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺分子式為C₈H₁₅N₃O₄，分子量為217.22，結構式如下：

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺腸外營養的一個組成部分，適用于需要補充谷氨酰胺的病人，包括處于分解代謝和高代謝狀況的病人。如：創傷、燒傷、大中型手術后、骨髓及其他臟器移植、胃腸道癥候群、腫瘤、嚴重感染及其它處于應激狀態的ICU患者。目前國內已有N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液上市，主要有海南長安國際制藥有限公司（國藥準字H20060549），西安萬隆制藥有限責任公司（國藥準字H20045975）等。

20世紀80年代德國Peter?Furst教授提出了雙肽的概念，即通過合成的雙肽作為谷氨酰胺的供體是人體谷氨酰胺理想的替代品，并于1995年將其開發為腸外營養用藥。因其可在水中自然溶解，并能耐受121℃熱消毒而不分解；從而有效地克服了谷氨酰胺在腸外營養中的使用缺點。靜脈輸入的谷氨酰胺雙肽在谷氨酰雙肽酶的作用下迅速水解為丙氨酸和谷氨酰胺，并被充分吸收利用。所以該藥物具有促進肌肉蛋白合成，改善危重病人的臨床與生化指標；維持腸道功能，促進組織的組成，保持機體氮平衡；增強免疫系統等作用，目前在世界各個國家廣泛使用。

現有N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺生產工藝大多以L-谷氨酰胺為主要氨基酸原料，盡管該生產工藝相對L-谷氨酸工藝簡單，反應制備過程較短；但由于其為氨基酸類藥品原料的同時兼具食品和藥物生化作用；故使得L-谷氨酰胺市場銷售較為緊俏，市場價格不斷攀升，生產成本比較高。在此條件下，我們以L-谷氨酸為原料開發新的合成路線。

專利CN103387600A一種L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制備的新方法，包括以下步驟：將鄰苯二甲酸酐與L-丙氨酸反應制得鄰苯二甲酰-L-丙氨酸，通過鹵代試劑酰鹵化鄰苯二甲酰-L-丙氨酸合成鄰苯二甲酰-L-丙氨酰鹵；將L-谷氨酸和醇在酸催化下進行酯化反應，得到L-谷氨酸單酯；L-谷氨酸單酯與鄰苯二甲酰-L-丙氨酰鹵在堿的作用下進行縮合得到合成L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的重要中間體鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸單酯；將鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸單酯加入氨水中氨解、脫保護，最后在乙醇中結晶得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。由于專利中縮合步驟L-谷氨酸單酯與鄰苯二甲酰-L-丙氨酰鹵在堿性條件下反應，而L-谷氨酸單酯和產物鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸酯及溶劑乙酸乙酯在堿性條件下均不穩定，存在一定的水解現象；所得產品純度較低，雜質含量高。

發明內容

為了解決上述的技術問題，本發明提供了一種高純度的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法。

本發明是通過下述的技術方案來實現的：

一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，包括如下步驟：

（1）L-鄰苯二甲酰-丙氨酰氯的制備

L-鄰苯二甲酰-丙氨酸用苯或者甲苯作為溶劑溶解，加入氯化亞砜或固體光氣或五氯化磷或三氯化磷或三氯氧磷，于50-60℃反應3小時，得到L-鄰苯二甲酰-丙氨酰氯苯或甲苯溶液備用；

（2）鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸的制備

將氫氧化鈉溶解在水中，氫氧化鈉與水的重量比為1：10，降溫至5℃，加入L-谷氨酸，雙滴加L-鄰苯二甲酰-丙氨酰氯苯或甲苯溶液和堿溶液，控制反應溫度5～10℃，維持反應液pH值9.5～10.5，滴加完畢后保溫反應2小時，反應完畢，溶液靜置分層，下層水層用鹽酸或醋酸調酸至pH值2～3，析出鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸沉淀，過濾得到濕品于55～60℃減壓干燥至恒重，即得鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸干品；

（3）鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸酸酐的制備：

鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸加入甲苯，打入醋酸酐或者丙酸酐，80℃保溫反應2小時，降溫至20℃離心，烘干得到鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸酸酐；

（4）鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備：