[發(fā)明專利]一種利奈唑胺的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310700336.4
• 申請日: 2013-12-18
• 公開（公告）號: CN103664813A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設計）人: 郭飛;袁野;徐明
• 申請（專利權）人: 沈陽中海藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 孟旭;王為

技術領域：

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥原料藥利奈唑胺的制備方法

背景技術：

利奈唑胺（linezolid）dehuaxue?mingchen?wei:(S)-N-((3-(3-氟-4-（嗎啉基）苯基）-2-氧代-5-噁唑烷基）甲基）乙酰胺，結(jié)構式如下：

利奈唑胺為人工合成的唑烷酮類抗生素，由美國輝瑞公司研制開發(fā)，2000年獲得美國FDA批準，用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。

關于利奈唑胺的合成比較有代表性的文獻有：專利WO2002085849和Org.Proce.Res.Dev2003;7:533。其共同特點是，以3-氟-4-嗎啉基-苯胺為起始原料，與(S)-N-[2-乙酰氧基-3-取代丙基]乙酰胺進行環(huán)合制備利奈唑胺的方法，該類方法的主要缺點是制備過程中使用了縮合劑叔丁醇鋰，且所用溶劑為極性質(zhì)子性溶劑，當操作時，把叔丁醇鉀加入放映混合物中容易發(fā)生沖料，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

另外一類比較具有代表性的合成利奈唑胺的方法是：Journal?of?heterocyclic?chemistry，49（5）,1143-1146；2012和Journal?of?chemical?research(12)，739-740;2009和兩篇中文專利CN102702125，CN101638392。報道的方法，先合成3-氟-4-嗎啉基-苯異氰酸酯之后與環(huán)氧化合物發(fā)生加成反應，其中合成3-氟-4-嗎啉基-苯異氰酸酯中要用到劇毒的光氣，具有劇烈的刺激性，不利于工業(yè)生產(chǎn)，且制備環(huán)氧疊氮丙烷時要用到疊氮化鈉，疊氮化鈉有劇毒，在撞擊下爆炸性分解，操作不便，不利于放大生產(chǎn)。

還有一類比較經(jīng)典的制備方法，以雜志Bulletin?of?the?Korean?Chemical?Society，33（4）1389-1392；2012以及專利WO2011077310；WO2011114210；US5952324；CN102617500為代表，文獻報道了以（R）-[3-（3-氟-4-4嗎啉基苯基）-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基醇，與甲基磺酰氯或者取代的苯基磺酰氯發(fā)生磺酰化反應，生成噁唑烷酮化合物，經(jīng)過氨解，和乙酰化，得到終產(chǎn)物，也可以經(jīng)過疊氮化反應，氫氣鈀碳還原，乙酰化得到終產(chǎn)物。其中經(jīng)過胺解的反應條件較苛刻，需要在高壓下反應，且反應溫度較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。經(jīng)疊氮化的反應，主要缺陷是路線較長，氨化過程中用到了易爆炸的疊氮化鈉，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。還原過程中用到了10%的Pd/C，價格較高，增加了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容：

對現(xiàn)有技術中利奈唑胺體制備方法的不足，本發(fā)明要解決的問題是提供一種改進的利奈唑胺制備方法，特別是中間體（III），中間體（IV）的合成方法。中間體（III）的合成方法使用了高選擇性催化劑，提高反應收率、縮短反應時間，操作簡單且符合質(zhì)量要求；中間體（IV）的制備中羰基化試劑采用碳酸二甲酯，毒性小，對環(huán)境污染小、成本低，極利于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明所述制備(S)-N-((3-(3-氟-4-（嗎啉基）苯基）-2-氧代-5-噁唑烷基）甲基）乙酰胺（結(jié)構式為ＶI）的方法，步驟是：

1）將鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽，環(huán)氧氯丙烷，加入到極性非質(zhì)子性或者極性質(zhì)子性溶劑中反應，并加入相轉(zhuǎn)移催化劑，反應完畢，蒸出溶劑，再進行減壓蒸餾，固化，抽濾，的中間體（II）。

2）將3-氟-4-嗎啉基苯胺，中間體（II）溶于極性質(zhì)子性溶劑與水的混合溶劑中，加入高選擇性催化劑，升溫至65℃-100℃反應，反應完畢，蒸出溶劑，得油狀物，加入水，有機溶劑萃取，干燥，蒸除溶劑，得到中間體（III）。

3）將中間體（III）溶于有機溶劑中，加入有機弱堿，緩慢滴加羰基化試劑，滴畢，回流反應，反應完畢，蒸除有機溶劑，加入水，析出固體，抽濾，得到中間體（IV）。

4）將中間體（IV）溶解在在極性溶劑中，室溫下緩慢滴加胺解試劑，25℃-100℃反應2-5h，反應完畢，蒸除有機溶劑，加入水溶劑，用有機溶劑萃取，蒸干，得到中間體（V）。

5）將中間體（V）溶解在有機溶劑中，加入有機堿或者無機堿的作用下滴加乙酰化試劑，反應完畢，加入冰水混合物，析出固體，抽濾，干燥，得到粗品（VI）。