[發明專利]一種利奈唑胺的制備方法

在審

• 申請號: 201310700336.4
• 申請日: 2013-12-18
• 公開（公告）號: CN103664813A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 郭飛;袁野;徐明
• 申請（專利權）人: 沈陽中海藥業有限公司
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 孟旭;王為

1.一種制備利奈唑胺（VI）的方法，其特征在于，步驟如下：

以環氧氯丙烷與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽為起始原料在極性非質子性或者極性質子性溶劑中，在相轉移催化劑存在的條件下制備環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺（II）；

以3-氟-4-嗎啉基苯胺（I）與環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺（II）在極性質子性溶劑與水的混合溶劑中，在高選擇性催化劑存在下進行親核反應制得中間體（III）；

中間體（III）與羰基化試劑在有加弱堿條件下環合得到中間體（IV）；

中間體（IV）在極性溶劑中進行氨解得到中間體（V）；

中間體（V）在有機弱堿存在下由乙酸酐進行乙酰化反應得到目標化合物（VI），

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，制備中間體（II）所用的溶劑選自DMF，THF，甲醇，叔丁醇，異丙醇，相轉移催化劑選自：TMBAC（芐基三甲基氯化銨），Bu4NBr（四正丁基溴化銨）。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，制備中間體（III）所用的溶劑選自：乙醇與水的混合溶劑，甲醇與水的混合溶劑，異丙醇與水的混合溶劑，所用的相轉移催化劑選自：碘化亞銅，碳酸鉀，高氯酸鎂，反應溫度為65℃-100℃。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，制備中間體（IV）；所用有機堿選自：三乙胺，吡啶，DMAP（4-二甲氨基吡啶），所用羰基化試劑選自：羰基二咪唑，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，制備中間體（V）所用胺解試劑選自：水合肼，胺解所需溫度為25℃-100℃，反應時間為2-5h，反應摩爾比為1:3-8。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，制備目標產物（VI）所用堿選自：三乙胺，DIPEA（N，N-二異丙基乙胺），氫氧化鈉，碳酸鉀。

7.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所用溶劑為THF，相轉移催化劑為TMBAC。

8.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，制備中間體（III）所用的溶劑為乙醇與水的混合溶劑，比例為1:9.所用的相轉移催化劑為高氯酸鎂，反應溫度為90℃。

9.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，其中羰基化試劑為碳酸二甲酯。有機堿為DMAP。

10.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，中間體（V）的制備，溫度為40℃，反應時間為3ｈ，中間體（4）和水合肼的摩爾比為1:6。

11.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，制備的化合物（VI）所用堿為三乙胺，所制備的化合物（VI）經由重結晶可以制備高純度的利奈唑胺，其中重結晶溶劑為丙酮。

12.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟如下：

在250ml茄形瓶中加入150mlTHF，稱取鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽15g（81.09mmol），環氧氯丙烷22.38g(243.26mmol)于茄形瓶中，加入TMBAC0.37g(1.62mmol),升溫至30℃，反應6h。反應完畢，先蒸除反應溶劑，再減壓蒸除環氧氯丙烷，得到無色透明油狀物，-10℃下，加入120ml正己烷，攪拌下析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷淋洗，得到中間體(II)。

稱取3-氟-4-嗎啉基苯胺10g(50.99mmol)，中間體(II)10.35g(50.99mmol)高氯酸鎂0.23g(1.02mmol)于250ml的茄形瓶中，加入155.25ml的乙醇水溶液（乙醇：水=9:1）溶解，升溫至90℃回流反應20h。蒸除乙醇，得到油狀物，用DCM萃取（3×100ml），合并有機相，有機相水洗（2×200ml）,有機相用飽和食鹽水洗（2×200ml），收集有機相，無水硫酸鎂干燥，抽濾，蒸除濾液，得到中間體(III);

于250ml的三頸瓶中加入120ml的THF,加入中間體(III)8g(20.04mmol)，DMAP0.05g(4.01mmol)，室溫下緩慢滴加碳酸二甲酯3.61g(40.08mmol)，滴畢升溫至回流反應5h。減壓蒸除THF，得到油狀物，攪拌下加入大量的水，析出固體，抽濾，得到中間體(IV)；于100ml茄形瓶中加入75ml甲醇，加入中間體(IV)5g(11.76mmol)，室溫下緩慢滴加水合肼3.53g(70.56mmol)，滴畢，升至40℃，反應3h。反應完畢蒸除溶劑，析出白色固體，加水，白色固體溶解，用二氯甲烷萃取（3×50ml），合并有機相，飽和食鹽水洗（2×50ml），無水硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干溶劑得中間體(V);

于100ml的三頸瓶中加入48ml的干燥的DMF，加入中間體（V）3g(10.16mmol)，加入三乙胺4.25ml(30.50mmol)，室溫下緩慢滴加乙酸酐1.44ml(15.25mmol)，滴畢繼續室溫反應1h。反應完畢，向反應液中緩慢加入30ml的冰水混合物，攪拌有固體析出，抽濾，濾餅干燥，得化合物（VI）粗品,取化合物（VI）粗品10g，溶于80ml的丙酮中，加熱回流至全部溶解，緩慢降至，加入3%的活性炭，進行脫色，回流2h，趁熱進行抽濾，濾液緩慢冷卻析晶，抽濾，干燥，得到利奈唑胺。