[發明專利]一類renierramycin G的合成中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201310699230.7
• 申請日: 2013-12-19
• 公開（公告）號: CN103709101A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 陳小川;陳瑞蛟;劉好
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D217/26
• 分類號: C07D217/26;C07D471/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發明領域

本發明涉及一類(-)-renierramycin?G的合成中間體及其制備方法。

發明背景

Renieramycins、saframycins和ecteinascidins等海洋雙四氫異喹啉生物堿及其類似物，由于具有顯著的抗腫瘤、抗菌等活性，在化學、生物學、醫學等研究領域受到廣泛關注。其中的ecteinascidin?743自2007年開始已率先在歐洲、韓國等成為治療多種晚期軟組織腫瘤的抗癌藥物使用（藥品名：Trabectedin；Yondelis）[Nat.?Rev.?Drug?Discovery?2009,?8,?69]。研究表明在抗腫瘤活性上，ecteinascidin?743比目前臨床上廣泛使用的喜樹堿、紫杉醇、阿霉素、博來霉素、絲裂霉素C、順鉑及依托泊甙等著名抗癌藥物高出1～3個數量級，且具有獨特的多重作用機制。1992年從海綿Xestospongia?caycedoi?得到的(-)-renierramycin?G，在結構上與此家族大多數成員的C21位存在????????????????????????????????????????????????-氨基醇或氨基腈不同，其C21位為酰胺基團，代表了該生物堿家族的另一類型。雖然一般認為C21位-氨基醇和氨基腈基團的存在對于此類生物堿的活性至關重要，然而缺乏該官能團的renierramycin?G等生物堿卻依然具有明顯的抗癌活性?[Tetrahedron?2000,?56,?7305；J.?Nat.?Prod.?2000,?63,?793；Chem.?Pharm.?Bull.?2007,?55,?81；Tetrahedron?2012,?68,?2759]，因此此類化合物的抗癌作用機制還需進一步探明。但由于renieramycin?G等生物堿在自然界含量低，很難滿足構效關系和活性藥理研究等需要[Tetrahedron?2012,?68,?4166]，發展經濟實用的不對稱合成方法對于其的發展十分重要。?

2005年，Williams等首次完成了(-)-renieramycin?G的不對稱合成[J.?Am.?Chem.?Soc.?2005,?127,?12684]，如反應式一所示，該路線主要特點是通過酰胺鍵將兩個手性四取代苯丙氨酸衍生物1和2偶聯起來，再來關C環和D環形成五環骨架：

反應式一

隨后，Liu等也用類似的合成策略完成了(-)-?renieramycin?G及類似物的合成[Tetrahedron?2009,?65,?5709;?Tetrahedron?2012,?68,?2759]，但兩個偶聯用的四取代苯丙氨酸片段是由較廉價的L-酪氨酸甲酯制備，成本上有較大較低。偶聯產物3關上C和D環后經氫化脫溴等步驟得到五環中間體4。4不僅可方便地轉化為(-)-?renieramycin?G，而且可經還原后用于合成更多類型的此類生物堿（反應式二）。

反應式二

Zhu等則從絲氨酸衍生物出發，經過兩個銅鹽存在下環氮化合物與芳基格氏試劑反應和兩個環化反應，得到雙四氫異喹啉中間體6。6再通過關C環，氧化芳環成對醌等幾步順利得到(-)-renieramycin?G（反應式三）[Org.?Lett.?2009,?11,?5558]。

????????????????????????????????????????反應式三

以上這些不對稱合成路線取得了較好的結果，但仍有一些地方存在不足。例如有的合成片段制備路線長，或需要制備多個合成片段；有些步驟產率不夠理想；有些涉及一些較貴的試劑和原料；一些反應條件要求苛刻不易操作等。這些會導致合成成本上升，不易進行較大規模制備。發展更簡潔廉價的方法來不對稱合成雙四氫異喹啉類生物堿及衍生物，對其應用前景至關重要。

發明目的

本發明提供了一類具有通式（I）的雙四氫異喹啉化合物及其制備方法。以這類化合物作為高級中間體來不對稱合成renieramycin?G等生物堿及衍生物，在產率、成本等方面較以往合成路線有明顯提高。

發明內容

本發明獲得了一類具有通式（I）的雙四氫異喹啉化合物及其合成方法，通式（I）化合物是通過化合物A與化合物B間的一個Pictet-Spengler環化反應來制備的，結構式及合成路線如下：