[發明專利]抗菌藥頭孢地尼的制備方法

無效

• 申請號: 201310698935.7
• 申請日: 2013-12-18
• 公開（公告）號: CN103665001A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 駱均勇;彭超
• 申請（專利權）人: 成都醫路康醫學技術服務有限公司
• 主分類號: C07D501/22
• 分類號: C07D501/22;C07D501/04
• 代理公司: 四川力久律師事務所 51221
• 代理人: 曹晉玲;劉雪蓮

技術領域

本發明涉及一種抗菌藥的制備方法，特別涉及一種頭孢地尼的制備方法。?

背景技術

頭孢地尼（Cefdinir）是日本藤澤藥品工業株式會社首創的一種口服頭孢菌素，對多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧菌有良好的抗菌活性，如肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌等，且對常見的β-內酰胺酶穩定。可用于治療輕中度社區獲得性肺炎、急慢性支氣管炎、化膿鏈球菌性咽炎/扁桃體炎、兒童急性中耳炎、急性鼻竇炎、眼科及耳鼻喉科感染、皮膚及軟組織感染、手術后感染、泌尿道感染以及婦科感染等。?

目前頭孢地尼的合成方法主要有以下兩種：?

方法一：美國專利US4559334是以7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸酯為起始物，經過酰化、亞硝化、成環、脫保護反應得到式Ⅰ頭孢地尼，其路線如下：?

X代表鹵素：F、Cl、Br、I。?

該方法合成路線較長，且制備B時要求無水條件、C分離困難，條件苛刻，收率低，其?總摩爾收率約為7.6%。?

方法二：美國專利US6093814是以化合物（Ⅲ）為起始原料，在酸作用下去保護，得到頭孢地尼。而化合物（Ⅲ）的制備是以7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸（Ⅳ）與化合物（Ⅴ）經過縮合得到。其合成路線如下：?

其中p-TsOH為對甲苯磺酸，DMAC為N,N-二甲基乙酰胺。?

該方法收率較高，但制備化合物（Ⅲ）使用的活性酯法導致后面需要使用強酸及回流條件下脫去保護基，產生不希望出現的降解產物。?

上述頭孢地尼的合成方法都存在一定的弊端，所以需要開發一種工藝簡單、收率高，適合工業化生產的方法。?

發明內容

本發明的主要目的是開發一種工藝簡單、收率高，適合工業化大生產的頭孢地尼合成方法。?

一種合成頭孢地尼的新方法，甲氨噻肟酸和甲基磺酰氯形成的酸酐，以此酸酐與7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（7-AVCA）反應，經水解，得到頭孢地尼。?

一種合成頭孢地尼的新方法,包括以下步驟：?

（1）混酐溶液制備：去甲氨噻肟酸在溶劑中與甲基磺酰氯在有機堿作用下生成酸酐（式Ⅱ）：?

（2）頭孢地尼的制備：7-ACA在溶劑中與式Ⅱ酸酐反應，產物經水解生成(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，即頭孢地尼，如式Ⅰ所示：?

進一步，在本發明中，步驟（1）所述溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯及其的混合物。?

進一步，在本發明中，步驟（1）所述有機堿選自三乙胺、三正丁胺的任意一種。?

進一步，在本發明的一個實施方案中，步驟（1）生成酸酐的反應是：去甲氨噻肟酸、甲基磺酰氯和有機堿在溶劑，于-15～-5℃下，攪拌反應0.5-2小時，得到含式II酸酐的混酐溶液。?

進一步，在本發明中，步驟（2）所述溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯及它們的混合物。?

進一步，在本發明的一個實施方案中，步驟（2）7-ACA在溶劑中與式Ⅱ酸酐反應是：7-ACA?在-10～-5℃下溶于溶劑中，滴加有機堿，加入步驟（1）得到的含式Ⅱ酸酐的混酐溶液，于-15～-8℃下攪拌反應20～40分鐘，加入水萃取，收集水層。向水溶液中加入甲醇，無機酸，降溫到5℃，保溫攪拌1小時，過濾，得到頭孢地尼。優選的，所述無機酸是鹽酸。?

進一步，步驟（2）中收集水層后還包括活性炭脫色處理。?

進一步，步驟（2）過濾得到的頭孢地尼還可以經水先純化處理。?

與現有技術相比，本發明的有益效果是：本發明利用甲基磺酰氯與去甲氨噻肟酸反應生成酸酐，對羧基、羥基保護，待反應完成后再在有機酸的作用下水解去保護，提高了頭孢地尼的反應選擇性，而且反應工藝簡單，收率高，適于工業化大生產。?

附圖說明：

圖1為頭孢地尼X-射線粉末衍射圖?

具體實施方式