[發(fā)明專利]新型雙功能抗體偶聯(lián)物及其制法和用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310697699.7
• 申請(qǐng)日: 2013-12-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104707136A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-06-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葛微;王有朝;何慶仲;丁航海
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇錸泰醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;劉真真

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥和抗體化學(xué)偶聯(lián)技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及新型雙功能抗體偶聯(lián)物及其制法和用途。

背景技術(shù)

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界每年死于惡性腫瘤的人數(shù)已超過(guò)700萬(wàn)，將逐漸成為威脅人類生存的頭號(hào)殺手。

細(xì)胞免疫治療是一種新興的、具有顯著療效的全新的抗腫瘤治療方法，已經(jīng)被公認(rèn)為二十一世紀(jì)腫瘤綜合治療模式中最活躍、最有發(fā)展前途的一種治療手段。

雙特異性抗體治療作為當(dāng)今細(xì)胞治療領(lǐng)域一項(xiàng)熱門(mén)的技術(shù)，結(jié)合了抗體與細(xì)胞治療的優(yōu)點(diǎn)，在國(guó)外已經(jīng)應(yīng)用于癌癥、自身免疫性疾病及干細(xì)胞治療，一部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)并取得了顯著的抗腫瘤功效。雙特異性抗體利用抗體與抗原特異性結(jié)合原理將殺傷性細(xì)胞靶向定位于腫瘤細(xì)胞部位，技術(shù)成熟可靠，副作用小，特異性強(qiáng)，是細(xì)胞治療的首選方案。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年全球單抗藥物市場(chǎng)已經(jīng)達(dá)到500億美元的規(guī)模，2009～2011年雙特異性抗體的總交易量也已經(jīng)超過(guò)35億，推測(cè)比單抗藥物藥效更好的雙特異性抗體將在以后占據(jù)更大的市場(chǎng)份額，成為銷(xiāo)售額最大的生物醫(yī)藥。

目前，已經(jīng)有超過(guò)40種不同形式的雙特異性抗體在實(shí)驗(yàn)室得到合成，并且還有更多的雙特異性抗體在不斷合成。截至目前已有十余種雙特異性抗體已經(jīng)進(jìn)入臨床I期或II、III期研究，其中Herceptin/OKT3雙特異性抗體已進(jìn)入臨床I/II期研究，CD20/CD3雙特異性抗體已進(jìn)入臨床I期研究，雙特異性抗體“Catumaxomab”已經(jīng)在2009年被歐洲藥品管理局正式批準(zhǔn)作為治療惡性胸腹水的藥物。

目前，隨著研究的逐漸深入，雙特異性抗體在治療及輔助治療免疫相關(guān)性疾病的作用機(jī)制日趨明確，具有顯著療效，亦已成為抗體工程研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，因此，雙特異性抗體在免疫性疾病的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

然而，到目前為止，雙特異性抗體的化學(xué)偶聯(lián)效率還不能令人滿意。因此，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)新的生產(chǎn)雙特異性抗體的工藝。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新的、偶聯(lián)效率高、方法簡(jiǎn)便的生產(chǎn)雙特異性抗體的方法。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種1.一種雙功能抗體偶聯(lián)物，所述雙功能抗體偶聯(lián)物具有式Ia或式Ib所述結(jié)構(gòu)：

A-B-C??(Ia)，或

C-B-A??(Ib)

其中，

A為特異性針對(duì)免疫細(xì)胞的第一抗體；

B為位于A和C之間的偶聯(lián)臂；

C為特異性針對(duì)腫瘤標(biāo)志物的第二抗體；

“-”表示連接上述元件的化學(xué)鍵。

在另一優(yōu)選例中，所述的第一抗體選自下組：抗CD3的抗體、抗CTLA4抗體或其組合；和/或

所述的第二抗體選自下組：抗HER2的抗體、抗EGFR的抗體或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述的第一抗體和/或第二抗體是單克隆抗體。

在另一優(yōu)選例中，所述抗體偶聯(lián)物具有以下一種或多種特性：

a)可以同時(shí)與CIK細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞這兩種細(xì)胞結(jié)合；

b)在4℃或-20℃條件下可長(zhǎng)時(shí)間(6、12、24個(gè)月或更長(zhǎng))保存。

在另一優(yōu)選例中，所述的偶聯(lián)臂選自下組：

式中，各結(jié)構(gòu)式兩側(cè)的“-”表示分別與第一抗體和第二抗體相連的鍵(化學(xué)鍵或共價(jià)鍵)。

在另一優(yōu)選例中，所述的雙功能抗體偶聯(lián)物結(jié)構(gòu)如下：

式中，

X為第一抗體A或第二抗體C；

Z為第一抗體A或第二抗體C；并且，X和Z中一個(gè)為第一抗體，另一個(gè)為第二抗體；

并且與X和Z相連的－HN-或－NH－表示衍生自抗體的－NH₂基團(tuán)的亞胺基。

如本發(fā)明第一方面所述的雙功能抗體偶聯(lián)物，所述的第一抗體是抗CD3抗體，而所述的第二抗體是抗HER2抗體。

在本發(fā)明第二方面，提供了一種藥物組合物，所述組合物含有本發(fā)明第一方面所述的雙功能抗體偶聯(lián)物，以及藥學(xué)上可接受的載體。

在本發(fā)明的第三方面，提供了一種制備藥物組合物的方法，包括步驟：將本發(fā)明第一方面所述的雙功能抗體偶聯(lián)物與藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行混合，從而制得藥物組合物。

在本發(fā)明的第四方面，提供了一種制備抗腫瘤藥物的方法，包括步驟：

(a)將本發(fā)明第一方面所述的雙功能抗體偶聯(lián)物與免疫細(xì)胞進(jìn)行混合，從而形成“雙功能抗體偶聯(lián)物－免疫細(xì)胞”的復(fù)合物，

(b)將所述復(fù)合物制成抗腫瘤藥物。

在另一優(yōu)選例中，所述的藥物為液態(tài)形式。