[發明專利]新型雙功能抗體偶聯物及其制法和用途

在審

• 申請號: 201310697699.7
• 申請日: 2013-12-17
• 公開（公告）號: CN104707136A
• 公開（公告）日: 2015-06-17
• 發明（設計）人: 葛微;王有朝;何慶仲;丁航海
• 申請（專利權）人: 江蘇錸泰醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;劉真真

1.一種雙功能抗體偶聯物，其特征在于，所述雙功能抗體偶聯物具有式Ia或式Ib所述結構：

A-B-C??(Ia)，或

C-B-A??(Ib)

其中，

A為特異性針對免疫細胞的第一抗體；

B為位于A和C之間的偶聯臂；

C為特異性針對腫瘤標志物的第二抗體；

“-”表示連接上述元件的化學鍵。

2.如權利要求1所述的雙功能抗體偶聯物，其特征在于，所述的第一抗體選自下組：抗CD3的抗體、抗CTLA4抗體或其組合；和/或

所述的第二抗體選自下組：抗HER2的抗體、抗EGFR的抗體或其組合。

3.如權利要求1所述雙功能抗體偶聯物，其特征在于，所述抗體偶聯物具有以下一種或多種特性：

a)可以同時與CIK細胞和腫瘤細胞這兩種細胞結合；

b)在4℃或-20℃條件下可長時間(6、12、24個月或更長)保存。

4.如權利要求1所述的雙功能抗體偶聯物，其特征在于，所述的偶聯臂選自下組：

式中，各結構式兩側的“-”表示分別與第一抗體和第二抗體相連的鍵(化學鍵或共價鍵)；

較佳地，所述的雙功能抗體偶聯物結構如下：

式中，

X為第一抗體A或第二抗體C；

Z為第一抗體A或第二抗體C；并且，X和Z中一個為第一抗體，另一個為第二抗體；

并且與X和Z相連的－HN-或－NH－表示衍生自抗體的－NH₂基團的亞胺基。

5.如權利要求1所述的雙功能抗體偶聯物，其特征在于，所述的第一抗體是抗CD3抗體，而所述的第二抗體是抗HER2抗體。

6.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權利要求1－4中任一所述的雙功能抗體偶聯物，以及藥學上可接受的載體。

7.一種制備藥物組合物的方法，其特征在于，包括步驟：將權利要求1－4中任一所述的雙功能抗體偶聯物與藥學上可接受的載體進行混合，從而制得藥物組合物。

8.一種制備抗腫瘤藥物的方法，其特征在于，包括步驟：

(a)將權利要求1所述的雙功能抗體偶聯物與免疫細胞進行混合，從而形成“雙功能抗體偶聯物－免疫細胞”的復合物，

(b)將所述復合物制成抗腫瘤藥物。

9.如權利要求1所述的雙功能抗體偶聯物的用途，其特征在于，用于制備治療疾病的藥物；

較佳地，所述的疾病包括腫瘤。

10.一種產生權利要求1所述的雙功能抗體偶聯物的方法，其特征在于，它包括步驟：

(a)提供式II所示的第一中間體；和式III所示的第二中間體

式中，

X為第一抗體A或第二抗體C；

Z為第一抗體A或第二抗體C；并且，X和Z中一個為第一抗體，另一個為第二抗體；

(b)將式II所示的第一中間體與式III所示的第二中間體進行偶聯反應，從而形成式IV所示的雙功能抗體偶聯物：

式中，

X為第一抗體A或第二抗體C；

Z為第一抗體A或第二抗體C；并且，X和Z中一個為第一抗體，另一個為第二抗體。