[發明專利]一種米諾膦酸的制備方法

有效

• 申請號: 201310697335.9
• 申請日: 2013-12-18
• 公開（公告）號: CN104725422B
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: 趙志全;高鵬;潘高峰
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬醫藥合成技術領域，涉及一種治療骨質疏松癥和高血鈣癥藥物米諾膦酸的制備；2?氨基吡啶100.0g和反式?4?氧基?2?丁烯酸乙酯為原料，通過一鍋法制備米諾磷酸關鍵中間體2?(咪唑并[1，2?a]吡啶?3?基)乙酸，再與三氯氧磷和亞磷酸在適當溶劑中反應得到米諾膦酸；本發明能夠縮短生產時間，大大降低成本，收率、純度明顯提高。

技術領域

本發明屬醫藥合成技術領域，具體涉及一種治療骨質疏松癥和高血鈣癥藥物米諾膦酸的制備。

背景技術

米諾膦酸2(1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-雙膦酸)是由日本Yamanouchi公司開發的新型雜環雙膦酸類化合物，于2009年上市，米諾膦酸通過抑制破骨細胞內的焦磷酸法尼酯合成酶，抑制破骨細胞的骨吸收功能，進而使骨代謝循環減退。用于治療由骨質疏松癥和惡性腫瘤引起的高鈣血癥。藥理實驗結果表明本品抑制骨吸收的活性，其抗骨吸收活性分別是英卡膦酸二鈉(disodium incadronate)、阿侖膦酸鈉(alendronate)和帕米膦酸二鈉(disodium pamidronate)的2，10和100倍，且能拮抗骨髓瘤和腫瘤引起的骨質溶解作用，結構式如下：

中國醫藥工業雜志2004，35（4），193-194；提供一種米諾磷酸的制備方法，以咪唑并［1,2-a］吡啶為原料，與低聚甲醛和二甲胺鹽酸鹽反應得到3-［（N,N-二甲胺基）甲基］咪唑并［1,2-a］吡啶（2），與鹵代烷反應形成季銨鹽3，經氰基代得到氰化物4后直接在堿性條件下水解得到5，與三氯化磷和亞磷酸在適當溶劑中反應得到米諾磷酸。工藝路線為如下：

此路線以咪唑并[1，2-a]吡啶為起始原料，經氰化、水解得米諾膦酸。此方法使用了劇毒物質氰化鈉，操作危險，同時副反應較多，產品難以純化，且反應步驟較多，操作較為繁瑣，對環境污染較大。

CN200810101634.0報道了以丁二酸單乙酯酰氯為原料，經還原、溴代，再與2-氨基吡啶環合反應得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，然后水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸，再與三氯氧磷和亞磷酸在適當溶劑中反應得到米諾膦酸，工藝路線為：

此工藝反應反應步驟雖短，但其合成方法中涉及超低溫反應，并且反應步驟中需使用大量的溴進行溴化反應，使得該路線工業化較為困難。

CN201210026858.6提供一種米諾膦酸的精制方法，將米諾膦酸溶于鹽酸溶液中，活性炭脫色，趁熱過濾，濾液放冷析晶，過濾，所得晶體用純化水洗滌，減壓干燥即得符合藥用標準的米諾膦酸。采用特定的以鹽酸溶液為溶劑重結晶米諾磷酸的方法，能高收率、高純度獲得米諾磷酸的純品，從而替代現有技術采用含有機溶劑的復合溶劑重結晶精制米諾磷酸的方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種收率高、可控性強的米諾膦酸的制備方法。

本發明以2-氨基吡啶和反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯為原料，通過一鍋法制備米諾磷酸關鍵中間體2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸，再與三氯氧磷和亞磷酸在適當溶劑中反應得到米諾膦酸。

本發明通過一鍋法反應，無需減壓蒸干除去溶劑，直接進行下一步水解，縮短生產時間，大大降低成本，本法環合反應采用不加溶劑直接環合，水解反應直接用氫氧化鉀水溶液，整步反應無有機溶劑參與，綠色環境友好，一鍋法反應，減少中間處理過程的料損耗，在精制過程中，也沒有使用有機溶劑，經過機制使的中間體的純度很高，做出的粗品不需要精制，雜質可以控制的很小，收率高，純度好，適合工業化生產。

本發明通過以下技術方案實現：