[發明專利]一類TRPV1/COX-2雙重抑制劑、其制備方法及其制備鎮痛藥物的用途

無效

• 申請號: 201310695147.2
• 申請日: 2013-12-18
• 公開（公告）號: CN103641762A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 黃文龍;錢海;王敬杰;戴冬艷;邱倩倩;鄧欣
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;A61K31/401;A61P29/00
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技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類TRPV1／COX-2雙重抑制劑，本發明還公開了其制備方法，以該類化合物為活性成分制備鎮痛藥物的用途。?

背景技術

疼痛是許多疾病的常見癥狀，每年大約有5億人遭受著各種各樣疼痛的困擾。目前，臨床應用最多的鎮痛藥主要分為兩類：一類是直接激活阿片受體的麻醉性鎮痛藥，另一類是以非甾體抗炎藥(NSAIDs)為代表的解熱鎮痛藥。這些藥物雖然臨床效果較好，但它們均作用于單一靶點，副作用也很明顯。如阿片類藥物的成癮性，非甾體抗炎藥的胃腸道副反應等。此外，為數不少的疼痛如慢性及神經性疼痛應用現有藥物也不能得到有效的控制。因此，針對新發現的鎮痛藥物作用靶點，研究疼痛治療，尤其是慢性疼痛治療的藥物具有重要意義。?

瞬時受體電位香草酸亞型1(transient?receptor?potential?vanilloid1，TRPV1)又稱為香草酸受體亞型1(VR1)，是瞬時受體電位的非選擇性陽離子通道蛋白家族成員之一，主要表達在初級傳入感覺神經元傷害性感受器上，在神經炎癥應答的起始和疼痛的轉導過程中起到十分關鍵的作用。目前，TRPV1已經成為重要的新型鎮痛藥物靶點，TRPV1拮抗劑能直接阻斷受體，抑制疼痛信號從外周神經到中樞神經的傳導，阻斷與受體相關聯的各種病理狀態，起到鎮痛效果，有良好好的應用前景。但是在后續研究中發現，TRPV1拮抗劑的導致體溫升高的副作用。解決TRPV1拮抗劑的導致體溫升高的副作用，保留其鎮痛活性，分離其調控體溫的作用成為當前急待解決的關鍵問題。?

環氧合酶(COX)存在兩種亞型COX-1和COX-2，當身體組織受到某種刺激如外傷、感染等會活化環氧合酶，能使花生四烯酸大量轉變為前列腺素。COX-1是機體固有的結構酶，表達于大多數組織中。COX-2存在于炎癥組織中，參與炎癥反應。COX-2抑制劑能使COX-2發生變構失去催化功能。花生四烯酸不能通過疏水通道，無法在COX-2催化下進行生物轉化，前列腺素合成受阻，阻斷了炎癥過程，使體溫中樞恢復調節體溫的正常反應，起到解熱鎮痛作用。?

發明內容

本發明的目的在于提供一類新的TRPV1／COX-2雙重抑制劑。其拮抗TRPV1受體和抑制COX-2活性的雙重作用可用于制備新型鎮痛藥物，同時不具有體溫升高副作用。?

本發明的目的還在于提供一種TRPV1／COX-2雙重抑制劑的制備方法。?

本發明的另一目的在于提供一種不具有體溫升高副作用的TRPV1／COX-2雙重抑制劑的藥物制劑。?

詳細發明內容如下：?

本發明合成了一系列通式(I)化合物：?

其中，R₁代表H，C₁～C₁₀；R₂代表H、鹵素、C₁～C₁₀烴基、鹵素取代的C₁～C₁₀烴基、硝基、氨基、羥基或C₁～C₁₀烷氧基。?

優選的化合物為：?

1-[(2-(4-異丁基苯基)丙酰基]-2-(N-鄰甲基苯基甲酰胺)吡咯烷；?

1-[(2-(4-異丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(4-叔丁基苯基)甲酰胺]吡咯烷；?

1-[(2-(4-異丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-硝基-4-甲氧基苯基)甲酰胺]吡咯烷；?

1-[(2-(4-異丁基苯基)丙酰基]-2-(N-苯基甲酰胺)吡咯烷；?

1-[(2-(4-異丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(4-氟苯基)甲酰胺]吡咯烷；?

1-[(2-(4-異丁基苯基)丙酰基]-2-(N-對甲苯基甲酰胺)吡咯烷；?

1-[(2-(4-異丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-乙基苯基)甲酰胺]吡咯烷；?

1-[(2-(4-異丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-氨基苯基)甲酰胺]吡咯烷；?

1-[(2-(4-異丁基苯基)丙酰基]-2-[N-甲基-N-苯基甲酰胺]吡咯烷；?

1-[(2-(4-異丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-甲氧基苯基)甲酰胺]吡咯烷；?

1-[(2-(4-異丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-硝基苯基)甲酰胺]吡咯烷；?

1-[(2-(4-異丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(4-氯苯基)甲酰胺]吡咯烷；?