[發明專利]一種甲鈷胺新晶型

在審

• 申請號: 201310692072.2
• 申請日: 2013-12-06
• 公開（公告）號: CN103739646A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 黃華南;肖川;劉慶春;叢日剛
• 申請（專利權）人: 威海迪素制藥有限公司;迪沙藥業集團有限公司;迪沙藥業集團山東迪沙藥業有限公司
• 主分類號: C07H23/00
• 分類號: C07H23/00;C07H1/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明屬于藥物合成技術領域，尤其是涉及一種甲鈷胺新晶型。

發明背景：

藥物晶型研究在制藥業具有舉足輕重的意義，藥物晶型通常有不同的固體形態，包括鹽類、多晶、共晶、無定形、水合物和溶劑合物；同一藥物分子的不同晶型，在晶體結構，穩定性，可生產性和生物利用度等性質方面可能會有顯著差異，從而直接影響藥物的療效和可開發性。因此，任何一種藥物研發，都需要進行全面系統的多晶型篩選，找到盡可能多的晶型，然后對這些晶型進行深入研究，從而找到最適合開發的晶型。

甲鈷胺化學名稱為：鈷-α-[α-5，6-二甲基苯并咪唑基]-鈷-β-甲基鈷胺酰胺，英文名稱：Mecobalamin，Cas：13422-55-4，分子式：C₆₃H₉₁CoN₁₃O₁₄P，分子量：1344.41，結構如下：

原研廠家專利CN1409723A和CN100352829C均報道了甲鈷胺的合成方法，但是沒有講述晶型的問題，我們按照其合成方法制得了結晶，經X-射線粉末衍射證明了其晶型(稱為晶型A)。但是，該種晶型的甲鈷胺其溶解度、光穩定性較差、引濕性較強，且晶型A的制備需要大量的水和丙酮長時間低溫攪拌。因此，急需尋找一種對光、濕、熱穩定，便于生產與儲存的甲鈷胺新晶型。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種甲鈷胺新晶型及其制備方法。

本發明的技術方案是一種甲鈷胺新晶型，其特征在于，X-射線粉末衍射(儀器型號和測定條件：日本理學D／max2500型衍射儀；CuKα40Kv100mA；2θ掃描范圍：0-50°)光譜在6.46±0.2，7.05±0.2，12.69±0.2，13.12±0.2，14.33±0.2，15.99±0.2，16.34±0.2，17.36±0.2，18.87±0.2，19.46±0.2，20.84±0.2，21.82±0.2，22.58±0.2，22.84±0.2，23.66±0.2，24.50±0.2，26.53±0.2，27.76±0.2，28.40±0.2，28.96±0.2，30.73±0.2，33.91±0.2，36.53±0.2，39.64±0.2，41.55±0.2度2θ處有特征峰，其對應的峰的相對強度分別為4.60，45.64，100，1.40，1.37，2.59，4.38，1.44，1.21，3.39，1.08，2.42，1.88，1.07，1.10，1.17，3.14，2.86，1.22，1.40，1.49，1.48，1.66，1.52，1.98，以12.69±0.2度2θ的峰的相對強度為最強。

一種甲鈷胺新晶型，其紅外光譜顯示的特征吸收用cm^-1表示約為：3440，1700，1640cm^-1。

一種甲鈷胺新晶型的制備方法，其特征在于：40-50℃下將甲鈷胺粗品溶解在混合溶劑中，待甲鈷胺粗品完全溶解后，將反應體系冷卻至0-5℃，攪拌，析晶，保溫析晶50-60分鐘，過濾，固體在40-50℃真空干燥至恒重，得到甲鈷胺新晶型。

本發明優選的技術方案是，反應所用混合溶劑為乙醇／乙腈／水、甲醇／乙醇／水、N，N-二甲基甲酰胺／乙腈／水或異丙醇／丁酮／水中任一混合溶劑，混合溶劑的用量為甲鈷胺粗品的10-15倍(mL／g)，優選15倍(mL／g)。

本發明優選的技術方案是，混合溶劑各組分的體積比為乙醇／乙腈／水=1～2／1/3～4，優選1／1／3；或甲醇／乙醇／水=1～2／1／3～4，優選1／1／3；或N，N-二甲基甲酰胺／乙腈／水=1～2／1／3～4，優選1／1／3；或異丙醇／丁酮／水=1～2／1／3～4，優選1／1／3。

本發明優選的技術方案是，反應開始，溶解甲鈷胺粗品的溫度為40-50℃，優選45℃；甲鈷胺粗品溶解完全后，冷卻反應體系，控制析晶溫度為0-5℃，優選5℃；析晶過程中，保持0-5℃下，攪拌50-60分鐘，優選60分鐘；將反應體系析出來的晶體抽濾，固體真空干燥，干燥溫度為40-50℃，優選45℃。

本發明的甲鈷胺新晶型理化性質研究：

1.甲鈷胺晶型A和甲鈷胺新晶型的溶解度測定結果：

稱取研成細粉的甲鈷胺結晶，置于25±2℃一定容量的溶劑中，每隔5分鐘振搖30秒鐘，觀察30分鐘內的溶解情況，結果如表1：

表1甲鈷胺晶型A和甲鈷胺新晶型的溶解性