[發(fā)明專利]一種注射用硼替佐米凍干制劑的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310689024.8
• 申請日: 2013-12-16
• 公開（公告）號: CN103720666A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發(fā)明（設計）人: 李合亭;宋格勝;石艷;馬黎明;冀學芳
• 申請（專利權）人: 億騰藥業(yè)（泰州）有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/69;A61K38/05;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識產(chǎn)權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

技術領域

本發(fā)明涉及一種注射用硼替佐米凍干制劑的制備方法，屬于醫(yī)藥制劑技術領域。

背景技術

硼替佐米（Bortezomib）,是美國Millennium制藥公司研發(fā)的新型抗腫瘤藥物，商品名為萬柯。其分子式為C₁₉H₂₅BN₄O₄。結構式如式I所示：

近年來，研究證實，硼替佐米作為蛋白酶體抑制劑，可在多種腫瘤細胞株和癌變細胞中誘導凋亡，顯著增強某些化療藥物和離子化放療等方法誘導腫瘤細胞凋亡的療效，而對于正常細胞的毒性作用相對較小。硼替佐米是一種合成的高選擇性26S硼酸鹽蛋白酶體抑制劑，除多發(fā)性骨髓瘤（Multiplemyeloma，MM）外，美國食品藥品管理局（FDA）還于2006年批準其在套細胞淋巴瘤的使用。同時在其他類型漿細胞疾病、急性髓系白血病及某些實體瘤的治療上，硼替佐米也被報道具有令人矚目的療效。硼替佐米是有史以來第一個對血液系統(tǒng)及實體惡性腫瘤都具有抗癌效應的蛋白酶體抑制劑，同時可克服化療耐藥性。

盡管硼替佐米的化學結構經(jīng)常被描述為如式I所示，但是在作為純的API原料藥以固體狀態(tài)存在時，它實際上為不溶性的硼酸酐，一種脫水態(tài)的環(huán)狀硼酸。當在水中時，硼酸酐快速溶解形成自身和單硼酸態(tài)的動態(tài)平衡，達到表觀溶解度0.5-1mg/ml，但不能滿足制劑要求。研究中發(fā)現(xiàn)，硼替佐米易于氧化而不穩(wěn)定，因此要求開發(fā)為一種凍干粉針制劑以增加硼替佐米的穩(wěn)定性。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)一種穩(wěn)定的制劑如下：首先將硼替佐米置于一定溫度的叔丁醇中，然后加入水（至50-60%）和甘露醇（1%，填充劑），凍干。復溶時，由于其在凍干過程中和甘露醇的二醇基形成硼酸酯，硼替佐米可快速溶解，而且更加穩(wěn)定。甘露醇酯在此起了兩個作用，一是形成的硼酸酯更易溶于水，二是在凍干中，競爭或者抑制硼酸酐的形成，硼替佐米二醇酯形成和分解的機制還沒有公開的報道，F(xiàn)DA要求研究者證明二醇酯前藥中的主要成分為硼替佐米。一項體內(nèi)研究成功證實二醇酯可快速和定量地分解為硼替佐米。

現(xiàn)有的注射用硼替佐米凍干制劑的制備的方法主要有以下幾種：

專利CN103070835A中利用添加有叔丁醇和甘露醇的混合溶劑增加硼替佐米的溶解度。利用充氮環(huán)境避免主藥成分與有氧環(huán)境的接觸，降低終成品的有關物質和總雜含量。但是存在以下不足之處：1）100-500質量份的叔丁醇用量，（叔丁醇用量多，對儀器設備損害大，對環(huán)境污染嚴重。2）凍干時間在24-40h之間，凍干周期太長，能源消耗非常大。3）沒有說明澄清度問題，澄清度不合格，不具備藥品使用價值，藥品生產(chǎn)的噴瓶率高與收率低，不具備生產(chǎn)的經(jīng)濟價值。

專利US6713446解決了溶解問題但是叔丁醇用量達到主藥量的300倍，根據(jù)該工藝，溶解時間長，有凍干過程噴瓶嚴重現(xiàn)象。

專利US2011230441應用乙醇、丙二醇及其多種抗氧劑混合作為溶劑等進行凍干制品，該工藝雖然溶解了主藥，但是凍干時間長，成形性差，而且個樣品有機殘留含量較高，樣品雜質含量高，對人體危害大。

專利CN102784114應用硼替佐米，賦形劑（甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖酐等單一組分或者混合物）、抗氧劑亞硫酸氫鈉等混合研磨，加水溶解而后用pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉等調(diào)節(jié)pH值,解決了制劑復溶后澄清度較差以及硼替佐米制劑隨著放置時間增加，雜質增長較快的問題，但是混合物研磨增加額外操作，造成物料損失，和空氣接觸時間長，可能氧化。加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)劑，由于硼替佐米的硼酸結構，可能與氫氧化鈉反應形成硼酸鈉鹽，等于改變產(chǎn)品的結構，不能保證硼替佐米制劑的有效性。凍干時間達30小時以上，造成資源的很大浪費。

綜上所述，現(xiàn)有的注射用硼替佐米凍干制劑的制備方法主要存在以下不足之處：叔丁醇用量比例大；凍干粉復溶后澄清度不合格（大于中國藥典規(guī)定澄清的標準限值）；產(chǎn)品噴瓶率較高，收率低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的不足之處，提供一種注射用硼替佐米凍干制劑的制備方法。

本發(fā)明的注射用硼替佐米凍干制劑的制備方法，包括如下步驟：

1）稱取硼替佐米，加入到叔丁醇中，在25-60℃加熱溶解；

2）加入水，25℃攪拌至均勻；

3）稱取甘露醇，加入到水中，加入0.05%（g/g）的活性炭，攪拌30min，過濾；

4）將甘露醇水溶液和藥物溶液混合均勻，過濾，灌裝，凍干，

其中，

所述的步驟2）中的水量占制劑中的水總重量的0-30%；