[發(fā)明專利]一種殼層可脫落聚合物納米載體、其制備方法及其應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2013-12-12
• 公開（公告）號: CN103705931A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔡林濤;易虎強(qiáng);劉朋;馬軼凡;謝高峰
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳先進(jìn)技術(shù)研究院
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K9/51;A61P35/00;C08G69/48;C08G69/40;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/4745
• 代理公司: 深圳中一專利商標(biāo)事務(wù)所 44237
• 代理人: 張全文

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種殼層可脫落聚合物納米載體、其制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著納米生物技術(shù)的發(fā)展，多功能智能型聚合物納米顆粒越來越受到人們的重視，特別是在癌細(xì)胞治療領(lǐng)域，多功能智能納米載體作為一種新型藥物載體已經(jīng)廣泛應(yīng)用到靶向載藥領(lǐng)域，并且具有較好的發(fā)展前景。智能納米載體將藥物選擇性傳遞到特定的靶點后，被化學(xué)信號或溫度或pH等“觸發(fā)器”激發(fā)后，能響應(yīng)性地釋放被負(fù)載藥物，這種納米載體可分為主動靶向傳遞系統(tǒng)和被動靶向傳遞系統(tǒng)。

納米被動靶向傳遞系統(tǒng)是指納米載體對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)具有靶向性，使載藥載體在特定的給藥部位聚集，然后釋放出生物活性的藥物。例如，聚乙二醇(PEG)或聚氧化乙烯(PEO)修飾的長循環(huán)納米粒在靜脈注射給藥后，基于實體瘤的通透性和滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))，使得載體在腫瘤組織周圍聚集。納米主動靶向傳遞系統(tǒng)是對藥物載體進(jìn)行特定的修飾然后在體內(nèi)能定向靶向運輸至特定的治療部位。由于腫瘤細(xì)胞增殖迅速，一些特定的受體表達(dá)增強(qiáng)，使細(xì)胞對葉酸、維生素和糖的攝取增加，當(dāng)藥物載體修飾了這些特定的受體后，能顯著提高細(xì)胞對載體的攝取，增強(qiáng)藥效。主動靶向傳遞系統(tǒng)因其靶向性較強(qiáng)、毒副作用小等優(yōu)點，越來越受到醫(yī)藥界的重視。

納米聚合物藥物載體已經(jīng)被證明在傳遞抗腫瘤藥物方面具有極大的發(fā)展前景，但是目前仍存在很多的不足，如多數(shù)納米載體穩(wěn)定性較差，生物相容性不好，不能在體內(nèi)完全降解和代謝，在體內(nèi)循環(huán)過程中容易被免疫系統(tǒng)清除，容易在肝臟等器官發(fā)生聚集從而不能到達(dá)有效作用部位以及缺乏主動靶向到腫瘤部位等功能，這些缺點極大的限制了聚合物納米載體在臨床上的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種殼層可脫落聚合物納米載體，旨在解決現(xiàn)有納米載體穩(wěn)定性差、不能被完全降解或代謝、不能同時具備主動靶向傳遞、pH響應(yīng)和還原響應(yīng)性等功能、以及其粒徑和電位不可調(diào)控的問題。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種操作簡單易控的殼層可脫落聚合物納米載體的制備方法。

本發(fā)明的再一目的在于提供一種殼層可脫落的納米載體藥物，旨在解決現(xiàn)有納米載體藥物穩(wěn)定性差、不能被完全降解或代謝、不能同時具備主動靶向傳遞、pH響應(yīng)和還原響應(yīng)性等功能、以及其粒徑和電位不可調(diào)控的問題。

相應(yīng)地，本發(fā)明還提供了一種殼層可脫落的納米載體藥物的制備方法。

以及，一種殼層可脫落聚合物納米載體在納米載體藥物、熒光染料載體、生物探針載體領(lǐng)域的應(yīng)用。

本發(fā)明實施例是這樣實現(xiàn)的，一種殼層可脫落聚合物納米載體，包括TP-PEG-b-PLL(DMMA)-封端劑和引發(fā)劑-PLL-b-PLC兩種兩嵌段聚合物，兩種所述兩嵌段聚合物依靠靜電吸附結(jié)合成核殼結(jié)構(gòu)，所述核殼結(jié)構(gòu)由外至內(nèi)依次分為四層，其中，最外層為具有主動靶向的多肽TP，次外層為起保護(hù)作用的PEG，第三層為TP-PEG-b-PLL(DMMA)-封端劑中的PLL(DMMA)和引發(fā)劑-PLL-b-PLC中的PLL形成的靜電吸附層，最內(nèi)層為由二硫鍵交聯(lián)形成的PLC疏水內(nèi)核，且所述TP-PEG-b-PLL(DMMA)-封端劑與引發(fā)劑-PLL-b-PLC的重量比為（1-100）:（1-100）。

相應(yīng)地，一種殼層可脫落聚合物納米載體的制備方法，包括下述步驟：

TP-PEG-b-PLL(DMMA)-封端劑兩嵌段聚合物的合成：由HOOC-PEG-NH₂和Lys(Boc)-NCA反應(yīng)得到PEG-b-PLL(Boc)；使用封端劑封閉PLL(Boc)末端的氨基得到PEG-b-PLL(Boc)-封端劑；活化PEG-b-PLL(Boc)-封端劑的PEG羧基端后與TP結(jié)合得到TP-PEG-b-PLL(Boc)-封端劑；將TP-PEG-b-PLL(Boc)-封端劑除去Boc保護(hù)基團(tuán)后與2，3-二甲基馬來酸酐反應(yīng)得到TP-PEG-b-PLL(DMMA)-封端劑兩嵌段聚合物；

引發(fā)劑-PLL-b-PLC兩嵌段聚合物的合成：由引發(fā)劑和Lys(Boc)-NCA反應(yīng)得到引發(fā)劑-PLL(Boc)，再和Cys(Trt)-NCA反應(yīng)得到引發(fā)劑-PLL(Boc)-b-PLC(Trt)兩嵌段聚合物；分別脫去賴氨酸和半胱氨酸側(cè)鏈的保護(hù)基Boc和Trt得到引發(fā)劑-PLL-b-PLC兩嵌段聚合物；