[發明專利]一種富馬酸喹硫平有關物質及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201310686928.5
• 申請日: 2013-12-13
• 公開（公告）號: CN104710384A
• 公開（公告）日: 2015-06-17
• 發明（設計）人: 劉永強;鐘靜芬;郭曄堃;宋永剛;時惠麟
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D281/16
• 分類號: C07D281/16;C07C319/14;C07C319/20;C07C323/62
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術領域

本發明涉及藥物的相關物質，尤其涉及一種富馬酸喹硫平有關物質及其制備方法和用途。

背景技術

富馬酸喹硫平(Quetiapine?Fumarate)(結構如式Ⅷ所示),化學名是11-[4-[2-(2-羥基乙氧基）-乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓半富馬酸鹽。分子式C₂₁H₂₅N₃O₂S·1/2C₄H₄O₄，商品名為Serouel(思瑞康)。富馬酸喹硫平屬第二代非經典抗精神病藥物，為二苯并硫氮雜卓類藥物，是5HT₂和多巴胺D₂受體拮抗劑。臨床上主要用于治療精神分裂癥。

喹硫平的合成路線可為：以XI為原料，經三氯氧磷氯化生成X，X與哌嗪反應生成IX，IX與2-氯乙氧基乙醇反應生成喹硫平（VIII）。其中X直接與2-[2-（1-哌嗪基）乙氧基]乙醇反應也可制得喹硫平。

其中原料中含有的雜質III會參與反應,最終成為喹硫平的有關物質。

有關物質的存在直接關系到藥品的質量和安全性，因此需要進行分離鑒定、來源分析、安全性研究和雜質限定確定等，要完成這些復雜的工作，首先需要得到有關物質，因此對結構如式Ⅰ所示的有關物質進行合成并作為雜質對照品，對終產品的質量控制有著重要的意義。

因此，本領域迫切需要提供一種簡便、有效地合成式Ⅰ化合物的方法。

發明內容

本發明旨在提供富馬酸喹硫平合成中涉及的有關物質及其制備方法和用途。

在本發明的第一方面，提供了一種結構如式Ⅰ所示的化合物，

在本發明的第二方面，提供了一種結構如式Ⅱ所示的化合物，

在本發明的第三方面，提供了一種結構如式Ⅳ所示的化合物，

在本發明的第四方面，提供了一種結構如式Ⅴ所示的化合物，

在本發明的第五方面，提供了一種結構如式Ⅵ所示的化合物，

在本發明的第六方面，提供了一種如上所述的本發明提供的結構如式Ⅰ所示的化合物的制備方法，所述方法包括步驟：將結構如式Ⅱ所示的化合物與2-[2-（1-哌嗪基）乙氧基]乙醇在溶劑中進行反應，得到如上所述的本發明提供的結構如式Ⅰ所示的化合物；所述反應在50℃至溶劑回流溫度的條件下進行。

在另一優選例中，所述溶劑選自下述的一種或兩種：苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜、N，N-二甲酰胺；更優選甲苯。

在另一優選例中，所述反應在90-120℃下進行；更優選在110-115℃下進行。

在另一優選例中，所述結構如式Ⅱ化合物是將結構如式Ⅲ所示的化合物發生氯化反應而制得的；所述氯化反應的氯化劑選自三氯氧磷、氯化亞砜、五氯化磷；優選為三氯氧磷；所述反應使用的溶劑選自下述的一種或兩種：苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜、N，N-二甲酰胺；優選甲苯；所述反應在50℃至溶劑回流溫度的條件下進行；優選在90-120℃下進行；更優選在110-115℃下進行。

在另一優選例中，所述結構如式Ⅲ所示的化合物是將結構如式Ⅳ所示的化合物發生環化反應而制得的；所述環化反應的催化劑為對甲苯磺酰氯。

在另一優選例中，所述結構如式Ⅳ所示的化合物是將結構如式Ⅴ所示的化合物在堿性條件下進行酯水解反應而制得的；所使用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸氫鈉；優選氫氧化鈉；所述酯水解反應使用的溶劑選自下述的一種或兩種：四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙腈；優選為四氫呋喃。

在另一優選例中，所述結構如式Ⅴ所示的化合物是將結構如式Ⅵ所示的化合物還原硝基而制得的；所使用的還原劑選自H₂和Pd/C；所述還原反應使用的溶劑選自下述的一種或兩種：甲醇、乙醇、乙腈、苯、甲苯；優選為甲醇。

在另一優選例中，所述結構如式Ⅵ所示的化合物是將結構如式Ⅶ所示的化合物在氮氣保護條件下與2-巰基苯甲酸甲酯反應而制得的；所述反應使用的溶劑選自下述的一種或兩種：乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜、N，N-二甲酰胺；優選乙腈；所述反應在50℃至溶劑回流溫度下進行；優選在50℃-120℃下進行；更優選在70-90℃下進行。

在本發明的第七方面，提供了一種如上所述的本發明提供的結構如式Ⅰ所示化合物的制備方法，所述方法包括步驟：