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[發明專利]一種氟比洛芬酯脂肪乳濃縮液、其制備方法及用途在審

專利信息
申請號: 201310686295.8 申請日: 2013-12-16
公開(公告)號: CN104706575A 公開(公告)日: 2015-06-17
發明(設計)人: 楊杰;其他發明人請求不公開姓名 申請(專利權)人: 天津邁迪瑞康生物醫藥科技有限公司
主分類號: A61K9/08 分類號: A61K9/08;A61K31/222;A61K9/107;A61P29/00
代理公司: 代理人:
地址: 301700 天津市武*** 國省代碼: 天津;12
權利要求書: 查看更多 說明書: 查看更多
摘要:
搜索關鍵詞: 一種 洛芬酯 脂肪 濃縮 制備 方法 用途
【說明書】:

技術領域

本發明屬于藥物學和制藥學領域,涉及氟比洛芬酯脂肪乳濃縮液、其制備方法及用途。

背景技術

氟比洛芬酯(Flurbiprofen?Axet),為氟比洛芬的前體藥物,體內經羧基酯酶作用迅速水解生成氟比洛芬,通過氟比洛芬抑制前列腺素的合成而發揮鎮痛、抗炎及解熱作用。其抗炎作用為乙酰水楊酸的250倍,鎮痛作用為乙酰水楊酸的50倍。氟比洛芬酯是一種非甾體類靶向鎮痛藥,通過在脊髓和外周抑制環氧化酶(COX)減少前列腺素的合成,降低手術創傷引起的痛覺過敏狀態,對中樞神經系統沒有抑制作用。氟比洛芬酯注射液,是以脂質微球(又稱脂肪乳)制劑為載體,具有藥效更強,起效更迅速,持續時間更長,不影響處于麻醉狀態患者的蘇醒等優點,且不易引起胃黏膜損傷等不良反應(卞新榮,(2007)?《實用腫瘤學雜質》?21(2):173-175),用于手術后及各種癌癥的鎮痛。

氟比洛芬酯脂肪乳制劑,其制備方法如專利201310002641.6、201210153560.1、200310109673.2、201210538705.X、201110113480.9、201010264507.X、201010590512.X所公開的,制備過程包含初乳制備、均質兩大過程,并且體系中含有大量的水。作為注射用制劑,藥監系統對安全性有著極高的要求,在輔料的選擇以及粒徑的控制要求極嚴,如國家標準規定平均粒徑不得過0.4μm,90%粒徑累計值不得大于0.6μm(1μm等于1000納米)。因此初乳制備、均質工藝中,需要對剪切速率、溫度、均質壓力和循環次數等參數嚴格控制,耗時耗力,大大增加了生產成本。這是由于直接將適當組成條件下(Hiroko?Shibata,?et?al.?(2009)?Int.?J.?Pharm.?378:?167-176;Dirk?L.?Teagarden,?et?al.(1996)Adv.?Drug.?Deliv.?Rev.?20:155-164)磷脂、油、水等物料混合后,會發生油水分離現象,只有將這些物料,經過專用的均質設備處理,如高壓均質機,才能形成穩定均一的乳液,在均質過程中,物料受到高頻振動、空穴、剪切,以及沖擊等協調作用,最終被打散或細化為液體中的不溶相顆粒。

氟比洛芬酯脂肪乳制劑與通常脂肪乳制劑一樣,存在著穩定性差及制備工藝復雜的不足:本領域技術人員所了解的,氟比洛芬酯脂肪乳制劑等脂肪乳制劑,在外觀呈現為不透明的乳白色狀液體,不能進行澄明度檢測;產品儲存過程中易出現油水分層、凝聚、絮凝等現象;制備工藝涉及初乳制備、高壓均質,并且工藝不穩定,溫度、乳化時間和生產設備都對產品質量產生影響,而造成乳粒不均勻;并且,現有的脂肪乳需要專門設備在高壓下滅菌。

一種理想的氟比洛芬酯制劑,是能保持脂質微球的特性,同時具有制劑穩定性高、外觀透明清澈、工藝簡單、無需特殊設備,可以通過微孔濾膜方式除菌,以降低生產成本。

發明內容

本發明人經過深入的研究和創造性的勞動,得到了一種氟比洛芬酯脂肪乳濃縮液,本發明人驚奇地發現,本發明的氟比洛芬酯脂肪乳濃縮液,與水混合后,不經過均質手段,即可形成穩定的乳液,可以有效地克服油-水分離現象。并且本發明產品能有效地克服不同輔料間的密度差而帶來的制劑分層現象,由此獲得單相、透明、穩定,遇水后能夠自發乳化的氟比洛芬酯脂肪乳濃縮液。由此提供了下述發明:

本發明的一個方面涉及一種氟比洛芬酯脂肪乳濃縮液,其包含作為主藥的氟比洛芬酯,以及注射用油、助溶劑、低HLB值表面活性劑和高HLB值表面活性劑。

根據本發明任一項所述的氟比洛芬酯脂肪乳濃縮液,其特征在于如下的(1)-(4)項中的任意一項或者多項:

(1)所述注射用油選大豆油、紅花油、橄欖油、魚油和中鏈脂肪酸酯中的任一種或者多種;優選地,所述注射用油為大豆油和/或中鏈脂肪酸酯;具體地,所述中鏈脂肪酸酯為中鏈脂肪酸甘油酯和/或中鏈脂肪酸丙二醇酯;優選地,所述中鏈脂肪酸酯為中鏈脂肪酸甘油酯;

(2)所述助溶劑為選自丙二醇、甘油和PEG400中的一種或者多種;優選地,所述助溶劑包含丙二醇,可選地,還包含選自甘油和PEG400中的一種或者多種;具體地,所述丙二醇為1,?2-丙二醇;

(3)所述低HLB值表面活性劑為4≤HLB≤9的表面活性劑;具體地,其選自磷脂、聚甘油油酸酯、司盤20、司盤60、司盤80和聚甘油-6-二油酸酯中的一種或者多種;優選地,所述低HLB值表面活性劑包含磷脂,可選地,其還包含選自聚甘油油酸酯和司盤80中的一種或者多種;具體地,所述磷脂為大豆卵磷脂和/或蛋黃卵磷脂;優選地,為大豆卵磷脂;

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