[發(fā)明專利]一種克拉霉素脂肪乳濃縮液、其制備方法及用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310686287.3
• 申請日: 2013-12-16
• 公開（公告）號: CN104706590A
• 公開（公告）日: 2015-06-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊杰;其他發(fā)明人請求不公開姓名
• 申請（專利權(quán)）人: 天津邁迪瑞康生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/16;A61K31/7048;A61K47/44;A61K47/34;A61P31/04
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物學(xué)和制藥學(xué)領(lǐng)域，涉及克拉霉素脂肪乳濃縮液、其制備方法及用途。

背景技術(shù)

克拉霉素（Clarithromycin）是第三代大環(huán)內(nèi)酯類衍生物，1982年由日本大正公司開發(fā)成功，1991年10月獲FDA批準(zhǔn)定為IB類新藥上市，1993年在中國香港上市，商品名為克拉仙，由于其優(yōu)越的抗菌性和安全性，市場用量穩(wěn)步增長，已成為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的“重磅炸彈”。1996年全球銷售額已達(dá)11.50億美元，2000年的銷售額為12.41億美元，2003年銷售額為12.21億美元。專家預(yù)測，該藥將是未來20年世界暢銷的抗菌藥物之一。克拉霉素是非水溶、非油溶物質(zhì)，為了解決其溶解性問題，法國雅培公司的克拉霉素粉針劑是用乳糖酸與克拉霉素成鹽來提高其溶解度，但臨床使用時發(fā)現(xiàn)注射部位疼痛及靜脈炎的發(fā)生率較高，大大限制了其在臨床上的應(yīng)用。國內(nèi)外制劑人員均在努力尋找更好的方法制備出局部刺激性更小、溶液穩(wěn)定性更好的靜脈注射制劑，采用的技術(shù)有包合技術(shù)，脂質(zhì)體技術(shù)等等，但目前均處于實(shí)驗(yàn)室階段，無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

脂肪乳，又稱亞微乳或脂質(zhì)微球，是目前醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展較快的劑型，它主要是以脂肪油為軟基質(zhì)，將藥物溶解在脂肪油里，通過磷脂乳化作用將其包裹于磷脂膜包封的乳球中。能保護(hù)被包被的藥物，可提高藥物穩(wěn)定性、延長藥物作用時間、降低副作用等，具有一定的緩釋性和靶向性，是一種理想的藥物載體。

陸巖研究表明，維生素E作用油相，對克拉霉素有著良好的溶解性，并據(jù)此開發(fā)出克拉霉素亞微乳注射液（陸巖，（2008）沈陽藥科大學(xué)，碩士學(xué)位論文）。但這一亞微乳的制備過程，屬于傳統(tǒng)的脂肪乳制備，工藝復(fù)雜，需要嚴(yán)格控制，并且產(chǎn)品最終需要采用高壓滅菌法。

本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，脂肪乳在熱力學(xué)及動力學(xué)上均屬于不穩(wěn)定體系，工業(yè)生產(chǎn)中脂肪乳通過兩步乳化法制備，涉及初乳制備、高壓均質(zhì)，制備過程對設(shè)備、工藝參數(shù)、輔料配比等有著嚴(yán)格的要求，溫度、乳化時間、均質(zhì)壓力、循環(huán)次數(shù)和生產(chǎn)設(shè)備都對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。這是由于直接將脂肪乳的組成成分（磷脂、油、水等物料混合后，會發(fā)生油水分離現(xiàn)象，只有將這些物料，經(jīng)過專用的均質(zhì)設(shè)備處理，如高壓均質(zhì)機(jī)，才能形成穩(wěn)定均一的乳液，在均質(zhì)過程中，物料受到高頻振動、空穴、剪切，以及沖擊等協(xié)調(diào)作用，最終被打散或細(xì)化為液體中的不溶相顆粒Hiroko?Shibata,?et?al.?(2009)?Int.?J.?Pharm.?378:?167-176；Dirk?L.?Teagarden,?et?al.（1996）Adv.?Drug.?Deliv.?Rev.?20：155-164）。

一種理想的克拉霉素脂肪乳，是制備工藝簡單、無需特殊設(shè)備，可以通過微孔濾膜方式除菌，以減低制備成本。同時，臨床應(yīng)用方便，加入生理鹽水等注射溶液，經(jīng)輕微振蕩后能自發(fā)乳化，乳化后的制劑，平均粒徑在0.2μm左右，保持典型的脂肪乳特性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人經(jīng)過深入的研究和創(chuàng)造性的勞動，得到了一種克拉霉素脂肪乳濃縮液，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的克拉霉素脂肪乳濃縮液，與水混合后，不經(jīng)過均質(zhì)手段，即可形成穩(wěn)定的乳液，可以有效地克服油-水分離現(xiàn)象。并且本發(fā)明產(chǎn)品能有效地克服不同輔料間的密度差而帶來的制劑分層現(xiàn)象，由此獲得單相、透明、穩(wěn)定，遇水后能夠自發(fā)乳化的克拉霉素脂肪乳濃縮液。由此提供了下述發(fā)明：

本發(fā)明涉及一種克拉霉素脂肪乳濃縮液，其包含：

主藥：克拉霉素，

油：中鏈脂肪酸甘油酯和維生素E，

助溶劑：1,?2-丙二醇，

低HLB值表面活性劑（4≤HLB≤9）：磷脂，和

高HLB值表面活性劑（HLB≥12）：聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油；

可選地，所述低HLB值表面活性劑還包含聚甘油油酸酯；

可選地，所述高HLB值表面活性劑還包含吐溫80。

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根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述克拉霉素脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的（1）－（5）項(xiàng)中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)：?

（1）所述克拉霉素的含量為0.1－5%（w/w），優(yōu)選為0.2－2.5%（w/w）；

（2）所述油的含量為45－85％（w/w），優(yōu)選為50－70％（w/w）；

（3）所述助溶劑的含量為5－30%（w/w），優(yōu)選為5－15%（w/w）；

（4）所述低HLB值表面活性劑的含量為5%－15％（w/w）；

（5）所述高HLB值表面活性劑的含量為5%－20％（w/w）。

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