[發明專利]一種枸地氯雷他定的組合物

在審

• 申請號: 201310686159.9
• 申請日: 2013-12-16
• 公開（公告）號: CN103721267A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 夏春森;杜松;范仁峰;劉恩桂
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團廣州海瑞藥業有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/4545;A61K9/16;A61P37/08;A61P29/00;A61P17/00;A61P11/02
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 鄭瑩

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種含有枸地氯雷他定的組合物。

背景技術

枸地氯雷他定是將地氯雷他定與枸櫞酸氫二鈉反應而形成的一種新的鹽類化合物，本品在體內快速轉化為地氯雷他定發揮作用。地氯雷他定為非鎮靜性的長效三環類抗組胺藥，為氯雷他定的活性代謝物，可通過選擇性的阻斷外周H1受體，抑制各種過敏性致炎的化學介質的釋放，如：抑制肥大細胞和嗜堿細胞釋放組胺、前列腺素、白細胞介素等，緩解過敏性鼻炎或慢性特發性蕁麻疹的相關癥狀。它具有抗過敏、抗組胺、抗炎三效合一的優勢，具有起效快、效力強、無心臟毒性、藥物相互作用少以及無食物禁忌等優點。

枸地氯雷他定和地氯雷他定供臨床選擇的劑型有片劑、膠囊劑、分散片、糖漿劑、顆粒劑、干混懸劑等。片劑在體內吸收必須經過崩解、溶出等過程，經過胃腸道吸收才能到達血液循環，而片劑在生產過程中，常因輔料、工藝等原因造成片劑難以崩解，藥物難以溶出，吸收緩慢，從而使藥物達不到應有的治療作用。膠囊主要是明膠組成，遇水會變粘，服用時容易粘在嘴里，導致吞服困難。另外，普通片及膠囊，用水吞服，由于這些劑型體積比較大，不適合吞咽能力較弱的老人和小孩服用。糖漿雖克服了片劑和膠囊的上述缺點，但其生產和運輸不方便，且在糖漿中必須加入防腐劑，對人體產生傷害，同時藥物在溶液中的穩定性較差，在貯藏的過程中易變質，可能會影響藥物的療效。由于地氯雷他定水溶性差，其顆粒劑、干混懸劑的藥物不能完全溶解，混懸在水中，服用后藥物的吸收緩慢，從而降低了藥物的生物利用度。

CN1268377C公開了一種地氯雷他定干混懸劑及其制備方法，其將地氯雷他定原料進行包衣然后與其他輔料進行混合制備干混懸劑，從而改善地氯雷他定的穩定性，但這種干混懸劑工藝較復雜，生產困難。

US2002/123504中公開了幾種解決地氯雷他定制劑不穩定性的方法，包括：1.使用無水地氯雷他定原料；2.增加地氯雷他定的粒徑；3.采用無吸濕性的地氯雷他定；4用保護性輔料對地氯雷他定原料包衣；5.避免使用酸性輔料和乳糖等輔料。地氯雷他定是仲胺類化合物，對酸和糖類物質敏感，極易發生maillard反應而產生N-甲酰化地氯雷他定，不僅如此，地氯雷他定的伯胺對氧氣敏感，容易被空氣氧化，降解生成去氯地氯雷他定和去氫地氯雷他定等雜質，造成制劑顏色加深變成棕色。

專利WO2006/020534用一種離子交換樹脂為輔料制備的地氯雷他定片劑，解決了地氯雷他定對酸性輔料和乳糖的穩定性問題，使地氯雷他定可以與多種輔料組合。但是該方法使用的輔料價格昂貴，且為進口輔料，國內沒有批文，不容易獲得。

專利CN1246794中使用惰性或不活潑的包衣材料對地氯雷他定顆粒進行包衣，避免地氯雷他定與乳糖接觸，減少其降解。還采用無水的存儲條件，適用特定的防止組合物暴露在水分下的抑制材料對其進行包裝。但是，這些特殊的包裝材料價格昂貴，大大增加了藥物的生產成本。

在現有的地氯雷他定制劑中，地氯雷他定的有關物質的含量已成為質量控制的一個關鍵參數，到目前為止，地氯雷他定的穩定性控制問題一直未得到很好的解決。根據臨床的需要，以及為了克服現有技術缺陷，我們開發了穩定性好、患者順應性好、工藝簡單、成本低的枸地氯雷他定顆粒。

發明內容

本發明的目的是在于克服現有的技術缺陷，提供一種枸地氯雷他定顆粒，利用環糊精包合技術對枸地氯雷他定進行包合，解決了地氯雷他定與酸性物質和二糖、單糖類物質等輔料的配伍禁忌問題，提高了藥物的安全性和穩定性，同時又克服了地氯雷他定水溶性差和苦味的問題，從而提高了生物利用度和改善藥物的口感，增加患者的順應性。

顆粒劑通常用水沖服，得到澄明的溶液。因此片劑中的難溶性輔料無法應用，只能應用水溶性好輔料，蔗糖、甘露醇等輔料是常用的輔料，但根據美國專利US2002/123504介紹，地氯雷他定可能與含有單糖和二糖的輔料產生配伍禁忌，使藥物降解。為了提高枸地氯雷他定顆粒劑的穩定性，減少藥物的降解，經過申請人考察發現，加入環糊精能明顯提高制劑的穩定性，克服配伍禁忌，制劑中的降解產物氨甲酰化地氯雷他定的含量明顯降低。

通過對地氯雷他定衍生物進行研究，發現將地氯雷他定與枸櫞酸氫二鈉成鹽后，穩定性可得到提高，尤其是在輔料相容性方面，且枸地氯雷他定在水中的溶解度是地氯雷他定的100倍以上，解決了地氯雷他定穩定性、溶解度較差的問題，提高了藥物的生物利用度。

枸地氯雷他定顆粒體制劑用水沖服，藥物完全溶于水中，特別適于兒童和吞咽困難病人使用。枸地氯雷他定溶于水后味道很苦，不易被兒童接受，本發明通過加入矯味劑，改善了枸地氯雷他定的苦味，使兒童樂于接受。