[發明專利]手性雙齒亞磷酸酯配體以及制備方法與用途

無效

• 申請號: 201310686020.4
• 申請日: 2013-12-16
• 公開（公告）號: CN104710476A
• 公開（公告）日: 2015-06-17
• 發明（設計）人: 王來來;逄增波
• 申請（專利權）人: 中國科學院蘭州化學物理研究所
• 主分類號: C07F9/6574
• 分類號: C07F9/6574;B01J31/24;C07C49/403;C07C45/69
• 代理公司: 蘭州中科華西專利代理有限公司 62002
• 代理人: 方曉佳

技術領域

本發明涉及一種酒石酸衍生的手性雙齒亞磷酸酯配體及其合成方法，將其應用于制備配體/Cu絡合物催化劑，催化有機鋅試劑對環狀烯酮的不對稱1,4-共軛加成反應，合成具有光學活性β-乙基環狀酮。

背景技術

烷基或芳基鋅試劑對α,?β-不飽和羰基化合物的1,4-共軛加成是形成C-C鍵的重要反應之一，不對稱1，4-共軛加成反應能夠合成具有生理活性的藥物或中間體，如麝香酮(（R）-Muscone),?抗分支桿菌試劑(erogorgiaene)、抗癌類藥物（Clavularin?B）、心血管病治療藥物（PGE1）、非競爭性阻滯劑(?(-)-pumiliotoxin?C)?,以及布洛芬[(+)-ibuprofen].因此，近年來，該反應受到廣泛關注和深入研究。

設計合成能與金屬形成絡合物催化劑的手性配體，是實現高效不對稱1,4-共軛加成反應的關鍵。1993年，Alexakis首次報道了銅-磷（Ⅲ）配體絡合物催化的不對稱1,4-共軛加成反應。[Alexakis,?A.?;Frutos,?J.?;Mangeney,?P.?Tetrahedron:?Asymmetry?1993,4,2427-2430.]自此，許多手性磷配體（例如：手性亞磷酰胺酯配體、手性亞磷酸酯配體、手性P,O和P，N配體等）被成功應用于該反應中。?[Perez?H?F,?Etayo?P,?Panossian?A,?Ferran?A?V.?Chem.?Rev.?2011,?111,?3,?2119-2176.]，這些配體已經有多件專利申請公開，如[US?20070259774?A1,?US?20090124836A1，US7728177B2,?EP?1884509?A1,?CN?101565436?A,?CN?101090904?A.]?

目前，已有優秀的手性配體并非對多種α,?β-不飽和烯酮底物均有高的不對稱誘導能力；且該反應往往需要特定的反應條件才能給出較高對映選擇性。因此，設計合成手性磷配體及在該反應中的應用研究仍然具有重要意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種酒石酸衍生的手性雙齒亞磷酸酯配體。

本發明的另一目的是提供上述配體的合成方法。

本發明的進一步目的是提供上述配體的用途。

一種手性雙齒亞磷酸酯配體，結構通式如式I所示，

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I

?配體中的基團為：

。

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本發明所述的手性雙齒亞磷酸酯配體，選自式Ⅱ至Ⅵ中的一種，

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?。

本發明所述的手性雙齒亞磷酸酯配體均為白色泡沫固體。?

一種手性雙齒亞磷酸酯配體的制備方法，其特征在于：

常壓氮氣氣氛下，在四氫呋喃（THF）溶劑中，以(L)-酒石酸衍生的?(3R,4R)?-1-芐基-3,4-二羥基吡啶環-2,5-二酮、聯苯酚衍生的亞磷酰氯、?4-二甲氨基吡啶（DMAP）、和三乙胺（NEt₃）為反應物，在-10℃至-15℃下反應0.5~4?小時；反應結束后，減壓除去溶劑，加入甲苯，充分攪拌后，濾去不溶物，濾液濃縮后，經柱層析分離，合成手性亞磷酸酯配體。

本發明所述的反應物(3R,4R)?-1-芐基-3,4-二羥基吡啶環-2,5-二酮與（R）或（S）-聯苯酚衍生的亞磷酰氯的摩爾比為1:?2~4。

本發明所述的反應物4-二甲氨基吡啶與(3R,4R)?-1-芐基-3,4-二羥基吡啶環-2,5-二酮的摩爾比為1:?4~5。

本發明所述的反應物(3R,4R)?-1-芐基-3,4-二羥基吡啶環-2,5-二酮與三乙胺的摩爾比為1:?2~4。

本發明的手性亞磷酸酯配體與金屬銅前體原位反應制備催化劑，催化有機鋅對α,?β-不飽和烯酮的不對稱1,4-共軛加成反應，合成光學活性β-取代酮產物。

具體說明有機鋅對α,?β-不飽和烯酮的不對稱1，4-共軛加成反應過程如下：