[發(fā)明專利]原甲酸三乙酯法制備1H-四氮唑乙酸的后處理方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310685398.2
• 申請(qǐng)日: 2013-12-16
• 公開（公告）號(hào): CN103724288A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙景瑞;馮維春;游淇;胡波;王灝;楊旭;岳濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東艾孚特科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D257/04
• 分類號(hào): C07D257/04
• 代理公司: 濟(jì)南泉城專利商標(biāo)事務(wù)所 37218
• 代理人: 李桂存

技術(shù)領(lǐng)域

????本發(fā)明涉及一種原甲酸三乙酯法所得1H-四氮唑乙酸反應(yīng)液的后處理方法，是對(duì)傳統(tǒng)后處理工藝的優(yōu)化和改進(jìn)，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

1H-四氮唑乙酸，英文名：1H-tetrazole-1-acetic?acid，CAS號(hào)：[21732-17-2]，分子式：C₃H₄N₄O₂，分子量：128.09，白色晶體，溶于水、乙酸乙酯、異丙醇等，熔點(diǎn)：128.5-131.5?℃。1H-四氮唑乙酸是制備抗菌素類藥物先鋒V號(hào)、頭孢唑啉及頭孢唑啉鈉的重要原料。

目前，傳統(tǒng)的1H-四氮唑乙酸的“一鍋法”工藝只停留在實(shí)驗(yàn)室小試階段。據(jù)報(bào)道，傳統(tǒng)的“一鍋法”，也可稱為原甲酸三乙酯法工藝步驟為：采用甘氨酸、疊氮化鈉和原甲酸三乙酯為起始原料，以乙酸作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)完畢后，直接加入鹽酸進(jìn)行酸化關(guān)環(huán)，然后使用大量乙酸乙酯進(jìn)行萃取，最后濃縮有機(jī)萃取相，加入乙酸乙酯或異丙醇重結(jié)晶，得到1H-四氮唑乙酸。

其反應(yīng)方程式如下：

其反應(yīng)機(jī)理如下：

但是上述方法后處理工藝存在三個(gè)致命缺陷，導(dǎo)致無法實(shí)現(xiàn)“一鍋法”的工業(yè)化放大：

一、有機(jī)溶劑回收率低、損耗大、污染嚴(yán)重。反應(yīng)液歷經(jīng)鹽酸酸化關(guān)環(huán)、減壓濃縮，其脫除混合物包括溶劑乙酸、副產(chǎn)物乙醇和水，因溶劑乙酸或副產(chǎn)物乙醇易與水發(fā)生共沸現(xiàn)象，無法實(shí)現(xiàn)有效分離，導(dǎo)致溶劑乙酸和副產(chǎn)物乙醇難以回收再利用，產(chǎn)生了大量有機(jī)混合廢溶劑，不僅促使生產(chǎn)成本劇增，而且徒增了環(huán)保壓力。

二、乙酸乙酯使用量大。反應(yīng)液濃縮完畢，需要采用數(shù)倍的50?℃乙酸乙酯萃取，不僅損耗大，而且萃取效率低，不利于工業(yè)化放大。

三、產(chǎn)品結(jié)晶難度大、不易析晶。由于萃取液中含有較高水分，導(dǎo)致氯化鈉含量偏高，影響了1H-四氮唑乙酸結(jié)晶的順利析出，1H-四氮唑乙酸、氯化鈉和其它雜質(zhì)的分離難題一直困擾著該工藝。

因此，尋找一種有機(jī)溶劑損耗少、易于精制純化的制備方法是亟待解決的課題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有原甲酸三乙酯法合成1H-四氮唑乙酸的后處理工藝存在的缺陷，提供了一種創(chuàng)新的后處理方法，該方法降低了后處理的難度，提高了溶劑和副產(chǎn)物的回收率，避免了有機(jī)溶劑的大量浪費(fèi)，增強(qiáng)了析晶操作的簡(jiǎn)易性和可重復(fù)性，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：

原甲酸三乙酯法制備1H-四氮唑乙酸的后處理方法，其特征是：首先，直接常壓梯度蒸餾反應(yīng)液，依次回收副產(chǎn)物乙醇和溶劑乙酸；然后，低溫下加入過量濃鹽酸，酸化關(guān)環(huán)，并過濾脫除氯化鈉；最后，濾液經(jīng)活性炭脫色、濃縮回收鹽酸、降溫結(jié)晶，得到1H-四氮唑乙酸。

本發(fā)明摒棄了傳統(tǒng)原甲酸三乙酯法工藝的乙酸乙酯萃取、有機(jī)溶劑重結(jié)晶等后處理技術(shù)，開創(chuàng)了“先回收溶劑后酸化除鹽”的精制純化策略，實(shí)現(xiàn)了副產(chǎn)物乙醇以及溶劑乙酸的高效分離回收，避免了有機(jī)溶劑乙酸乙酯的使用，保證了1H-四氮唑乙酸的水相結(jié)晶析出，有效降低了生產(chǎn)成本。所得產(chǎn)品純度達(dá)到99%以上，滿足行業(yè)要求。

上述后處理方法中，所述反應(yīng)液是指原甲酸三乙酯、疊氮化鈉和甘氨酸在乙酸中反應(yīng)得到的反應(yīng)液，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中公開的任何一種原甲酸三乙酯法制備1H-四氮唑乙酸的方法獲取原甲酸三乙酯、疊氮化鈉和甘氨酸的反應(yīng)液。現(xiàn)有技術(shù)中所有經(jīng)過原甲酸三乙酯法得到的反應(yīng)液都可以采用本發(fā)明的后處理方法簡(jiǎn)便、高效的獲得1H-四氮唑乙酸。在本發(fā)明的實(shí)施例中，主要采用兩種方法得到反應(yīng)液，一是：在50-70?℃下，將原甲酸三乙酯、疊氮化鈉和乙酸混合，攪拌至疊氮化鈉全溶后分批加入甘氨酸，加完后反應(yīng)2小時(shí)得反應(yīng)液，原甲酸三乙酯用量稍過量，優(yōu)選原甲酸三乙酯：疊氮化鈉：甘氨酸的摩爾比為1.7:1.2:1.2，甘氨酸按照1.9?g/5?min左右的速度分批加入；二是：將甘氨酸、疊氮化鈉和乙酸混合，在70-80?℃下攪拌至固體完全溶解，然后在60?℃左右加入原甲酸三乙酯，反應(yīng)4?h獲得反應(yīng)液。

本發(fā)明后處理方法中，常壓梯度蒸餾回收乙醇和乙酸的過程是：在常壓下控制反應(yīng)液溫度為76-82?℃，回收乙醇；然后升溫至115-120?℃，回收乙酸。該回收過程可稱之為常壓梯度蒸餾，通過該操作可以有效分離回收副產(chǎn)物乙醇和溶劑乙酸，避免了多種有機(jī)溶劑混存、分離困難的問題。

本發(fā)明后處理方法中，濃鹽酸中的HCl與甘氨酸的摩爾比為3-10：1，優(yōu)選為3-5：1。加入濃鹽酸的溫度控制在室溫左右。