[發(fā)明專利]一種奧氮平凍干口腔崩解片及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310684258.3
• 申請(qǐng)日: 2013-12-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104706603A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-06-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張寒;顏克序;張慧嫻;王珊;修勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京星昊醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K31/5513;A61K47/26;A61K47/36;A61K47/42;A61P25/18;A61P25/24
• 代理公司: 無(wú)
• 代理人: 無(wú)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種奧氮平凍干口腔崩解片及其制備方法。

背景技術(shù)

奧氮平（Olanzapine）是一種非典型抗精神分裂癥藥物，主要用于治療精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，并且對(duì)陰性癥狀也有部分療效，同時(shí)其對(duì)由精神分裂癥引起的抑郁、躁狂等情感性障礙及心境障礙有緩解作用。奧氮平是在前一代治療藥物氯氮平的基礎(chǔ)上研制的，奧氮平普通片于1996年獲FDA批準(zhǔn)上市，奧氮平口腔崩解片則于2000年獲批上市。

口腔崩解片是一種能夠在口腔中依靠唾液快速溶解或崩解的片劑，它的優(yōu)點(diǎn)突出體現(xiàn)在：服藥迅速、避免首過(guò)效應(yīng)。口腔崩解片簡(jiǎn)稱口崩片，其一般是通過(guò)片劑本身的疏松多孔及輔料的速溶性來(lái)達(dá)到快速崩解。

口腔崩解片的制備方法可以分為兩類：第一類是通過(guò)去除制劑過(guò)程中引入的溶劑，得到疏松多孔的片劑。此類制備方法中采用水做溶解時(shí)，是通過(guò)冷凍減壓干燥除去水，片劑中原來(lái)水分子占用的空間變?yōu)榭斩矗瑥亩玫绞杷啥嗫椎钠瑒划?dāng)采用有機(jī)溶劑時(shí)，則可以在常壓條件下去除溶解分子，使制片的中間顆粒或片劑疏松多孔，得到口腔崩解片。第二類是通過(guò)選用合適的輔料，在制劑過(guò)程中得到疏松多孔的片劑。此類方法是在片劑制粒過(guò)程中，壓片過(guò)程中的方法控制得到疏松多孔的片劑，其對(duì)輔料的要求較高。

第一類方法中目前有真空冷凍干燥法、成模揮發(fā)法等。真空冷凍干燥法是在低溫條件下將模具中的藥液冷凍成為固體，然后真空干燥，水分通過(guò)升華除去，原來(lái)片劑中水分子占用的空間變?yōu)榭涨唬玫绞杷啥嗫椎钠瑒Ｍㄟ^(guò)該方法得到的片劑在口腔中崩解時(shí)間最短，生產(chǎn)過(guò)程不經(jīng)高溫條件，藥片含水量低，有利于提高藥物穩(wěn)定性。

作為給藥方案的解決者R.P.Scherer公司開(kāi)發(fā)了早期的凍干口腔崩解片制備方法，且形成自己的品牌。但不同的原料藥具有不同的理化性質(zhì)，在制備過(guò)程中要選用適宜的輔料，采用合適的工藝方法。

現(xiàn)有的奧氮平口腔崩解片的崩解時(shí)間極短，雖然崩解，但是崩解物為團(tuán)塊沙粒狀物，口感差，釋藥速率較慢，不適于病人服用，不利于藥物在口腔粘膜及食道粘膜的粘膜吸收，起效慢。

發(fā)明內(nèi)容

為了進(jìn)一步提高奧氮平口腔崩解片的口服順應(yīng)性，提高奧氮平在口腔粘膜及食道粘膜的粘膜吸收率，提高相對(duì)生物利用度，本發(fā)明提供一種奧氮平凍干口腔崩解片及其制備方法。

本發(fā)明提供了一種奧氮平凍干口腔崩解片，該凍干口腔崩解片由3～4重量份的基質(zhì)和5重量份的奧氮平組成，

基質(zhì)包括骨架支撐劑、粘合劑，

骨架支撐劑為甘露醇，

粘合劑選自明膠、水解明膠、普魯蘭中的一種或兩種或三種。

本發(fā)明提供了一種奧氮平凍干口腔崩解片，該凍干口腔崩解片的粘合劑為明膠與水解明膠按重量比3～4：1組成的混合體系。

明膠不溶于有機(jī)溶劑，不溶于冷水，在冷水中吸水膨脹至自身的5-10倍，易溶于溫水，冷卻形成凝膠，溶點(diǎn)在24-28℃之間，其溶解度與凝固溫度相差很小，明膠的分子量15000～250000，本發(fā)明采用膠凍力為220、240的明膠，具有更強(qiáng)的拉力或堅(jiān)固度，有利于提高藥片的脆碎度，藥片運(yùn)輸過(guò)程中的穩(wěn)定性。

水解明膠是明膠在酸性條件或堿性條件或熱壓條件或酶作用通過(guò)水解得到的。水解后肽鍵斷裂，變?yōu)槎嚯模肿恿拷抵?000～10000，水解明膠的分子量比明膠低，使其能溶于常溫下的水。且其冷卻后不再凝凍，因此水解明膠的助懸作用較強(qiáng)，保持藥液具有較高的均勻度。由于水解明膠粘度小，加入口腔崩解片中有利于崩解。水解明膠具有強(qiáng)遮掩作用，因而對(duì)刺激性藥物和異味藥物具有緩沖作用，同時(shí)水解明膠對(duì)其它添加劑有穩(wěn)定作用。水解明膠和明膠一樣，是蛋白質(zhì)中具有強(qiáng)保護(hù)膠體作用的物質(zhì)，能促進(jìn)水不溶性?shī)W氮平的乳化，提高分散穩(wěn)定性。

本發(fā)明提供了一種奧氮平凍干口腔崩解片，該凍干口腔崩解片的骨架支撐劑與粘合劑的重量比為4～5：1。骨架支撐劑甘露醇用于形成藥片的基本形狀，粘合劑則用于保持藥片的形狀。骨架支撐劑和粘合劑的適當(dāng)比例可以保持藥片好的脆碎度。甘露醇易溶于水，在口腔中易于溶解。

本發(fā)明提供了一種奧氮平凍干口腔崩解片，該凍干口腔崩解片還含有0.0005～0.001重量份的防腐劑，防腐劑選自尼泊金甲酯鈉和/或尼泊金丙酯鈉。

明膠、水解明膠易受水份、溫度、濕度的影響而變質(zhì)，所以可以加入防腐劑提高片劑的穩(wěn)定性。作為防腐劑尼泊爾金甲酯鈉與尼泊爾金丙酯鈉的抗菌譜范圍不同，兩種防腐劑聯(lián)合使用具有更廣的抗菌范圍。