[發明專利]2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的環保合成方法

有效

• 申請號: 201310684247.5
• 申請日: 2013-12-12
• 公開（公告）號: CN103739606A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 劉東衛
• 申請（專利權）人: 江蘇富鼎化學有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 夏平;呂鵬濤

技術領域

本發明屬于化合物合成領域，具體涉及一種2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的合成方法。

背景技術

2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶是一種重要的化工中間體，它常應用于醫藥化合物的合成中，例如在五氟磺草胺的合成中應用到的2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶等。

美國專利5858924中通過用乙基丙烯酸鹽和在甲醇中的甲醇鈉處理，從3-氨基-8-甲氧基-5-甲硫基[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶制備2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶。依次用5-甲氧基-4-氯-2-甲硫基-嘧啶與肼反應，然后與溴化氰環來制備3-氨基-8-甲氧基-5-甲硫基[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶。

CN1436190A中記載了從5-氯或5-甲氧基取代的3-氨基-8-甲氧基[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶通過在醇溶劑中與甲醇鹽反應制備2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的方法。

但是現有方法均存在使用劇毒危險品（如BrCN），其活性非常不穩定，易衰變易降解，劇毒，不易采購，易大量產生高污染廢水（如含氰廢水），大幅增加后處理難度，生產成本高、產品收率低（總收率低于40%）等問題。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上提供一種2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的合成方法。該方法使用常規原料，避免使用BrCN，反應路線短，操作簡單易控，反應條件溫和，產物收率高，總收率在83%以上。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一種2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的環保合成方法，其包括如下步驟：

a)氯甲酸酯與硫氰酸鹽進行硫氰化反應，得到式III化合物硫氰甲酸酯；

b)硫氰甲酸酯與式IV化合物進行縮合反應，得到式V化合物；

c)式V化合物在羥胺鹽和醇鈉的作用下發生閉環反應，得到式I化合物；

其中，R₁為C_1～3烷基，R₂和R₃分別獨立地為C_1～3烷基或C_1～3烷氧基。

優選的，R₁為甲基或乙基，進一步優選乙基；R₂和R₃分別獨立地為甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，進一步優選甲氧基。

本發明中的硫氰酸鹽優選采用硫氰酸鉀或硫氰酸鈉，所述羥胺鹽優選采用鹽酸羥胺或硫酸羥胺，所述醇鈉優選采用甲醇鈉或乙醇鈉。

在步驟a中，硫氰化反應的溫度為0℃～100℃，優選30℃～77℃，更優選40℃～55℃；反應溶劑選自乙酸乙酯或四氫呋喃。氯甲酸酯與硫氰酸鹽的質量比為0.1～5：1，優選1.3～0.7：1，更優選1.1～0.9：1。

在步驟b中，縮合反應的溫度為0℃～150℃，優選10℃～50℃，更優選20℃～30℃。反應溶劑選自乙酸乙酯或四氫呋喃。式III化合物與式IV化合物的摩爾比為1：0.8～1.2，優選1：0.9～1.0。

在步驟c中，本發明采用將式V化合物直接重排環合制備目標產生，極大縮短了反應進程并提高了反應效率。該反應的具體過程為：式V化合物在羥胺鹽、醇鈉以及縛酸劑的作用下發生閉環反應；所述縛酸劑選自三乙胺、吡啶、取代吡啶（如甲基吡啶、乙基吡啶等）中的一種或幾種。式V化合物與羥胺鹽的質量比為0.1～10：1，優選1～5：1，更優選為1～3：1；式V化合物與縛酸劑的質量比為0.1～10：1，優選1：0.5～1.5，更優選為1：0.8～1.2；式V化合物與醇鈉的質量比為0.1～10：1，優選1～5：1，更優選為2～4：1。醇鈉通常以醇鈉及其相應醇溶液的方式加入反應體系。

步驟c中閉環反應的溫度為0℃～150℃，優選10℃～50℃，更優選20℃～30℃；閉環反應的溶劑選自1,4-二氧六環、DMF、THF、甲醇、乙醇、苯類（如苯、甲苯等）、酮類（如丙酮等）、酰胺類溶劑中的一種或幾種。

本發明的有益效果：本發明使用常規原料，生產成本低，適宜工業化生產；其反應路線短，反應條件溫和，反應過程易控；本方法在合成過程中不會產生各種高污染廢水，有利于環境保護。

具體實施方式

實施例1