[發(fā)明專利]溴甲納曲酮的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310682955.5
• 申請(qǐng)日: 2013-12-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103626782A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王劍平;賈健波;張藝欣;竇國(guó)華;盧維剛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D489/08
• 分類號(hào): C07D489/08
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標(biāo)代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種溴甲納曲酮的制備方法。

背景技術(shù)

溴甲納曲酮，CAS編號(hào)：73232-52-7；商品名為Rdistor；英文化學(xué)名：

17-(cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxy-17-methyl-6-oxomorphinanium?bromide；英文名：Methylnaltrexone?bromide,中文名：溴化-17-（環(huán)丙基甲基）-4、5α-環(huán)氧-3、14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃；分子式：C₂₁H₂₆O₄NBr；分子量：436.36?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

溴甲納曲酮由美國(guó)惠氏Wyeth制藥和Progenics?Pharmaceuticals公司聯(lián)合研究開(kāi)發(fā)，是一種μ阿片受體拮抗劑。2008年4月加拿大衛(wèi)生部和美國(guó)FDA分別批準(zhǔn)溴甲納曲酮注射劑（methylnaltrexone?bromide，Relistor）上市，皮下注射，用于治療阿片類藥物引起的便秘而使用輕瀉藥又無(wú)效的情況。

溴甲納曲酮制備工藝已經(jīng)有多篇專利申請(qǐng)，大體工藝路線分為：

（1）US4176186、CN200380102817.X等的路線為：

該路線直接用納曲酮與溴甲烷反應(yīng)。

US4176186具體制備過(guò)程為鹽酸納曲酮先游離成納曲酮堿，再在密閉容器中加入溶劑丙酮，少量DMF，與溴甲烷室溫反應(yīng)。減壓濃縮，得溴甲納曲酮。

該工藝納曲酮堿與溴甲烷在密閉容器中反應(yīng)，不論溫度高低，轉(zhuǎn)化率都比較低，得到的溴甲納曲酮純度只有60%左右，原料納曲酮堿約有30左右不反應(yīng)。反應(yīng)過(guò)程中，生成的溴甲納曲酮以沉淀形式粘附在瓶壁、攪拌棒等處，粘附較牢，難以取下，產(chǎn)品放大實(shí)驗(yàn)時(shí)出料有困難。而且溴甲納曲酮中包裹有未反應(yīng)的原納曲酮堿，產(chǎn)品純度差。

CN200380102817.X與US4176186工藝路線相同，操作進(jìn)行了改進(jìn)，但是CN200380102817.X使用DMF等作反應(yīng)溶劑，由于DMF量比較大，沸點(diǎn)高，不易從產(chǎn)物中去除，對(duì)產(chǎn)物的質(zhì)量有影響。

這條工藝路線由于納曲酮3-位活潑羥基的存在，產(chǎn)品純度提高有困難。

（2）US4176189、WO2006127899（CN101208344:20060022957.X）、CN201010154688.0等的路線為：以鹽酸那曲酮為起始原料，大約分成幾個(gè)步驟。第一步：3-位酚羥基區(qū)域選擇性保護(hù)；第二步：立體選擇性N-甲基烷基化生成季銨鹽；第三步：脫3-酚羥基保護(hù)基；第四步：陰離子交換生成溴離子N-季銨鹽。這條路線可以降低納曲酮3-位活潑羥基的影響。反應(yīng)式如下：

專利US4176186保護(hù)基為乙酰基，用硫酸二甲酯做為甲基化試劑，用陰離子樹(shù)脂柱進(jìn)行交換，得到溴甲納曲酮。這條工藝的缺點(diǎn)是硫酸二甲酯是劇毒品，使用不方便。

專利WO2006127899優(yōu)選的保護(hù)基為異丁?；?，甲基化試劑為碘甲烷。甲基化中碘甲烷的加入是通過(guò)其升華過(guò)程，慢慢進(jìn)入到先在液氮中冷凍的反應(yīng)物中，再進(jìn)行反應(yīng)。這條工藝的缺點(diǎn)是加料過(guò)程比較復(fù)雜。另外該工藝離子交換，用到大量的水，濃縮時(shí)容易造成產(chǎn)品的降解，產(chǎn)生雜質(zhì)。

CN201010154688.0用二甲基叔丁基氯硅烷保護(hù)基團(tuán)，用碳酸二甲酯為甲基化試劑，再用氫溴酸脫保護(hù)，減壓蒸餾后得溴甲納曲酮。這條工藝的缺點(diǎn)是碳酸二甲酯用作甲基化試劑時(shí)，活性比硫酸二甲酯低，反應(yīng)不徹底。脫保護(hù)后的產(chǎn)品純度比較差，不析晶，難以得到高純度的溴甲納曲酮。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種溴甲納曲酮的制備方法，科學(xué)合理、操作簡(jiǎn)便，制得的產(chǎn)品純度高。

本發(fā)明所述的溴甲納曲酮的制備方法，步驟如下：

（1）鹽酸納曲酮（Ⅰ）、二氯甲烷、三乙胺和叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)，萃取，回收溶劑，得3-O-叔丁基二甲基硅醚基納曲酮（Ⅱ）；

（2）在偶極非質(zhì)子溶劑中，加入3-O-叔丁基二甲基硅醚基納曲酮（Ⅱ）和溴甲烷，于密閉容器中反應(yīng)，減壓蒸餾，得3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲納曲酮（Ⅲ）；

（3）在3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲納曲酮（Ⅲ）中加入氫溴酸溶液和C1-C3醇，脫保護(hù)反應(yīng)，降溫析晶，過(guò)濾得溴甲納曲酮（Ⅳ）粗品；

（4）溴甲納曲酮（Ⅳ）粗品用混合溶劑精制，得高純度溴甲納曲酮（Ⅳ）。