[發(fā)明專利]一種鹽酸厄洛替尼關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310681910.6
• 申請日: 2013-12-13
• 公開（公告）號: CN103709110A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發(fā)明（設計）人: 馮立春;黎伽伽
• 申請（專利權）人: 浙江普洛康裕制藥有限公司;上海裕緣生物醫(yī)藥研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D239/86
• 分類號: C07D239/86
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物合成領域，具體地說涉及一種鹽酸厄洛替尼關鍵中間體（4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉）的制備方法。

背景技術

鹽酸4-（3-乙炔基苯基氨基）-6,7-二甲氧基喹唑啉（鹽酸厄洛替尼，Erlotinib?Hydrochloride,商品名：特羅凱,Tarceva）最初是由美國OSI制藥公司(OSI?Pharmaceuticals)開發(fā)的一種4-氨基苯基喹唑啉類口服抗腫瘤藥，于2004年11月18日首次在美國FDA批準上市，是表皮生長因子（EGFR）酪氨酸激酶的選擇性制劑，臨床主要用于非小細胞肺癌的治療。

鹽酸厄洛替尼分子結構式

目前大部分路線都是采用4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和3-氨基苯乙炔的縮合反應來制備鹽酸厄洛替尼，其中中間體4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制備方法較為關鍵，相關報道較多。

美國Pfizer?Inc.的Schnur,Rodney.c.等報道的（US5747498）合成路線如下：

該路線以3,4-二羥基苯甲酸乙酯為原料，先和溴乙基甲基醚反應，然后硝化，還原硝基為氨基，環(huán)化，氯代得到4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉。該路線成醚時反應時間過長，且用溴乙基甲基醚為取代試劑。該試劑穩(wěn)定性差，刺激性強，且常含有二鹵乙烷雜質，會同時與母環(huán)上的羥基反應，形成雜質。而且供應廠家不多，如自行制備，反應刺激性和污染性較大，需特殊精餾，收率低。加氫還原時使用了昂貴的一水合二氧化鉑做催化劑，且反應壓力高達45psi；環(huán)合時溫度高達160-165℃，不適合工業(yè)化大生產。

專利文獻US2010/0267949A1報導了如下合成路線：

該路線成環(huán)溫度太高，且總體收率比較低，不適合工業(yè)化生產。

專利文獻CN101463013A報導的路線：

該路線成環(huán)溫度太高，使用溶劑較貴，路線總收率只有30%多，不適合工業(yè)化生產。

專利文獻CN1018916691A報導的路線：

該路線原料需自己合成，并且大量使用混合溶劑，不利于工業(yè)化生產時溶劑的回收套用。

文章Tetrahedron66（2010）962-968所報導的合成路線：

該路線使用了大量昂貴的原料，且需要微波加熱，不適合工業(yè)化生產。

文章Heterocycles2007,71,39-48所報導的合成路線：

該路線總收率只有60%，且其中大量使用混合溶劑，不利于工業(yè)化生產時溶劑的回收套用。

發(fā)明內容

針對現有技術的不足，本發(fā)明提供了一種鹽酸厄洛替尼關鍵中間體（4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉）的制備方法，該方法反應條件溫和，成本低廉，純度高，總收率達到74.8%，易于進行工業(yè)化生產。

為解決上述技術問題，本發(fā)明提供的具體技術方案為：

一種鹽酸厄洛替尼關鍵中間體的制備方法，該方法包括如下步驟：

（1）在堿存在的條件下，磺酰氯與乙二醇單甲醚在有機溶劑A中反應生成磺酸酯（i），磺酸酯（i）的結構如下式所示：

（2）在堿存在條件下，磺酸酯（i）與化合物（ii）在有機溶劑B中反應，得到化合物（iii），化合物（ii）和化合物（iii）的結構分別如下式所示：

（3）化合物（iii）利用硝化試劑進行硝化反應，得到化合物（iv），化合物（iv）的結構如下式所示：

（4）化合物（iv）經過還原反應得到化合物（v），化合物（v）的結構如下式所示：

（5）化合物（v）在有機溶劑C中，經過成環(huán)反應得到化合物（vi），化合物（vi）的結構如下式所示：

（6）化合物（vi）氯化試劑的作用下，經過氯代反應得到鹽酸厄洛替尼關鍵中間體（vii）：4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，結構如下：

上述反應的反應過程如下式所示：