[發明專利]一種鹽酸厄洛替尼關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201310681910.6
• 申請日: 2013-12-13
• 公開（公告）號: CN103709110A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 馮立春;黎伽伽
• 申請（專利權）人: 浙江普洛康裕制藥有限公司;上海裕緣生物醫藥研發有限公司
• 主分類號: C07D239/86
• 分類號: C07D239/86
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

1.一種鹽酸厄洛替尼關鍵中間體的制備方法，包括如下步驟：

（1）在堿存在的條件下，磺酰氯與乙二醇單甲醚在有機溶劑A中反應生成磺酸酯（i），磺酸酯（i）的結構如下式所示：

所述的R為烷基、苯基或者取代苯基；

（2）在堿存在條件下，磺酸酯（i）與化合物（ii）在有機溶劑B中反應，得到化合物（iii），化合物（ii）和化合物（iii）的結構分別如下式所示：

（3）化合物（iii）利用硝化試劑進行硝化反應，得到化合物（iv），化合物（iv）的結構如下式所示：

（4）化合物（iv）經過還原反應得到化合物（v），化合物（v）的結構如下式所示：

（5）化合物（v）在有機溶劑C中，經過成環反應得到化合物（vi），化合物（vi）的結構如下式所示：

（6）化合物（vi）氯化試劑的作用下，經過氯代反應得到鹽酸厄洛替尼關鍵中間體：4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉。

2.根據權利要求1所述的鹽酸厄洛替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，步驟（1）中：所述的磺酸酯（i）為甲磺酰氯、乙磺酰氯、苯基酰氯或取代苯基磺酰氯，其中取代苯基磺酰氯中的取代基為甲基、氯或溴。

3.根據權利要求1所述的鹽酸厄洛替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，步驟（2）中：所述的有機溶劑B選自丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜等中的至少一種；反應溫度為50℃或50℃以上。

4.根據權利要求3所述的鹽酸厄洛替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，步驟（2）中還加入相轉移催化劑，所述的相轉移催化劑為四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨中的至少一種。

5.根據權利要求1所述的鹽酸厄洛替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，步驟（3）中：所述的硝化試劑為混酸，所述的混酸為下列組合中的至少一組：醋酸與濃硝酸、濃硫酸與濃硝酸、醋酸與發煙硝酸、醋酸與濃硝酸和濃硫酸；所述的硝化反應的溫度為0-70℃。

6.根據權利要求1所述的鹽酸厄洛替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，步驟（4）中：所述的還原反應所用的催化劑為Raney?Ni，所需重量為還原底物的2%～20%；還原反應溫度為30℃～70℃，還原反應壓力為0.1MPa～1MPa。

7.根據權利要求1所述的鹽酸厄洛替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，步驟（5）中：環合反應中所用的環合試劑為醋酸甲脒或鹽酸甲脒，環合反應溫度為70℃～100℃。

8.根據權利要求1所述的鹽酸厄洛替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，步驟（6）中：所述的氯化試劑為草酰氯、氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷中的至少一種。

9.根據權利要求8所述的鹽酸厄洛替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，步驟（6）中還同時加入催化劑，該催化劑為DMF。

10.根據權利要求1所述的鹽酸厄洛替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，步驟（1）和步驟（2）中，所述的堿為三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-N，N-二甲胺基吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的至少一種。