[發明專利]一種合成2-烷氧基-4-取代吡啶類衍生物的方法

在審

• 申請號: 201310677210.X
• 申請日: 2013-12-13
• 公開（公告）號: CN103724256A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 高海豐;彭開金;高權
• 申請（專利權）人: 成都麗璟科技有限公司
• 主分類號: C07D213/64
• 分類號: C07D213/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種合成2-烷氧基-4-取代吡啶類衍生物的新方法，屬于藥品制造領域。

技術背景

2-烷氧基-4-取代吡啶類衍生物是一類重要的化學中間體和藥物中間體，部分產物經過簡單轉化，可形成重要的藥物中間體。目前該類化合物的合成尚未見報道。

發明內容

本發明公開一種合成2-烷氧基-4-取代吡啶類衍生物的方法，可以制備多種2-烷氧基-4-取代吡啶類衍生物。所涉及的2-烷氧基-4-取代吡啶類衍生物的通式為：

?

式中：

R為（C₁-C₄）烷基；

X為F、Cl、Br、I等鹵素基團和硝基等基團。

本發明是以2-氯吡啶為原料，通過氮氧化、醚化、硝化、溴化、脫氧氮等五步合成。

該制備方法的具體步驟為：

（1）氮氧化：室溫下在三口反應瓶中分別加入一定量的?2-氯吡啶、冰醋酸、濃硫酸和30%H₂O₂，攪拌加熱至反應溫度，反應一段時間后補加剩余的H₂O₂，保溫攪拌反應一定時間后，TLC跟蹤至氧化反應完全，濃縮蒸去大部分冰醋酸，將溶液緩慢倒入冰水中，減壓濃縮至1/3體積，用甲苯萃取未反應的2-氯吡啶，分液，水相用20%的氫氧化鈉中和至溶液pH=6~7，殘留液用氯仿萃取3次，有機相加無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸去氯仿，得粗品2-氯吡啶-N-氧化物。

該步驟的反應式描述如下：

?

（2）醚化：在帶有回流冷凝管的三口瓶中加入一定量的上述步驟制得的2-氯吡啶-N-氧化物粗品和R對應的羧酸溶液及相應的Na鹽，升溫回流反應，TLC跟蹤至反應完全，濃縮至干，加入去離子水，殘留液用氯仿萃取，蒸去氯仿，得2-烷氧基吡啶-N-氧化物固體粗品。

該步驟的反應式描述如下：

?

式中：

R為（C₁-C₄）烷基；

R’為與R對應少一個碳原子的烷基。

（3）硝化：取一定量上述制得的2-烷氧基吡啶-N-氧化物溶在適量的濃硝酸和濃硫酸的混合液中，于一定溫度下反應，TLC跟蹤至反應完全，將反應液緩慢倒入冰水中，用15%的NaOH溶液中和至pH=8~9，抽濾，用去離子水洗兩次，即得到4-硝基-2-烷氧基吡啶-N-氧化物粗品。

該步驟的反應式描述如下：

?

式中：

R為（C₁-C₄）烷基。

（4）鹵代：在帶有回流冷凝管的三口瓶中加入一定量的4-硝基-2-烷氧基吡啶-N-氧化物和醋酸，再滴加入乙酰鹵，攪拌回流，TLC跟蹤至鹵代反應完全，冷卻后，濃縮至干，抽濾，并用蒸餾水洗滌三次，干燥，得4-鹵-2-烷氧基吡啶。

該步驟的反應式描述如下：

:

式中：

R為（C₁-C₄）烷基；

X為F、Cl、Br、I等鹵素基團。

（5）脫氮氧：將一定量的上述步驟得到的4-鹵-2-烷氧基吡啶-N-氧化物在適量的PCl₃中回流一定時間后，反應液傾倒入冰水中，再用NaOH調節pH=13，用氯仿萃取，氯仿層再用Na₂CO₃干燥，蒸去氯仿，得粗品4-鹵-2-烷氧基吡啶。

該步驟的反應式描述如下：

:

式中：

R為（C₁-C₄）烷基；

X為F、Cl、Br、I等鹵素基團。

其中，若產物為4-硝基-2-烷氧基吡啶，則第三步得到的產物無需經過第四步鹵代，直接進行脫氧氮。

具體實施方式

下面結合實例對本發明作進一步描述，但并不限制本發明的范圍。

實施例1