[發(fā)明專利]一種苯并呋喃-2-羧酸的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310677181.7
• 申請日: 2013-12-13
• 公開（公告）號: CN103833711A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 彭開金;蔣宇;周婷婷;文靜
• 申請（專利權(quán)）人: 成都麗璟科技有限公司
• 主分類號: C07D307/85
• 分類號: C07D307/85
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及精細化工、制藥等化工行業(yè)廣泛應(yīng)用合成的中間體合成領(lǐng)域，具體涉及合成一種重要的醫(yī)藥中間體苯并呋喃-?2-羧酸。?

背景技術(shù)

苯并呋喃-?2-羧酸是精細化工、制藥等化工行業(yè)廣泛應(yīng)用合成的中間體，?其衍生物具有擁有較高的生物活性和一定的殺蟲抗菌活性，同時也是用于合成一些肽類以及蛋白酶抑制劑的重要原料。因此，苯并呋喃-?2-羧酸在醫(yī)藥農(nóng)藥領(lǐng)域具有較高的經(jīng)濟價值和實用價值。?

目前，合成苯并呋喃-?2-羧酸的方法較多，根據(jù)反應(yīng)物的不同，可分為：（1）使用溴乙酸乙酯K₂CO₃及水楊醛作為原料，DMF?作為溶劑，反應(yīng)生成中間產(chǎn)物(?2-甲酰基苯氧基)?乙酸乙酯，提純干燥；再在高溫下關(guān)環(huán)、解酯，得到終產(chǎn)物，?產(chǎn)率為60%?～77%；（2）使用2，3-苯并呋喃、CCl₄及乙醇作為原料，三乙酰丙酮鐵作為催化劑，160℃反應(yīng)4?h，得到終產(chǎn)物，?產(chǎn)率為92%；（3）使用草酰氯單乙酯、水楊醇等作為反應(yīng)物，DMF?作為溶劑，經(jīng)過一系列反應(yīng)得到終產(chǎn)物，?產(chǎn)率69%。?

方法（2）所用原料較為昂貴，而且毒性較大；實際操作中原料的采購比較難以實現(xiàn)；（3）方法過程復(fù)雜，耗時較長，?產(chǎn)率不是非常可觀。方法（1）反應(yīng)過程相對簡單，方案可行。?但溴乙酸乙酯價格相對昂貴，?并且易揮發(fā)?具有強烈的刺激性，?對人體和環(huán)境有較大的污染，?并非反應(yīng)的最佳原料。?

因此，需要改進合成苯并呋喃-?2-羧酸方法，進一步優(yōu)化原料及合成提純過程，提高轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種操作簡單、收率高、經(jīng)濟的合成苯并呋喃-?2-羧酸的制備方法?

一種苯并呋喃-?2-羧酸的制備方法，其制備包括以下步驟：

將水楊醛加入堿和溶劑形成的反應(yīng)體系中升溫至40℃；然后加入氯乙酸乙酯升溫回流反應(yīng)，TCL跟蹤至水楊醛完全反應(yīng)得到中間產(chǎn)物苯并呋喃-2-羧酸乙酯。

合成中間產(chǎn)物方程式為：?

所述的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、醇鈉中的一種或幾種。

所述的溶劑為丙酮、DMF、?DMSO中的一種或幾種。?

然后將混合物趁熱過濾；采用旋蒸法除去溶劑后；加入去離子水0-4℃冷藏過夜，抽濾即得到粗的苯并呋喃-2-羧酸乙酯。?

進一步將苯并呋喃-2-羧酸乙酯固體粗品水解，TCL跟蹤直至苯并呋喃-2-羧酸乙酯完全水解。?

其水解方程式為：?

所述的促進水解的酸或堿為鹽酸、HBr、氫氧化鉀、氫氧化鈉、醇鈉中的一種或幾種。

將得到的目標產(chǎn)物進行分離提純：混合物冷卻后，濃縮至干；析出淺棕色固體，抽濾，干燥，然后用去離子水洗滌至白色即可得到精品苯并呋喃-?2-羧酸。?

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明以為水楊醛和氯乙酸乙酯原料，合成苯并呋喃-2-羧酸乙酯，然后水解得到目標產(chǎn)物，降低原料成本，簡化了操作過程；而且純度大于98%。具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。?

具體實施方式

下面結(jié)合反應(yīng)方程式對本發(fā)明作進一步描述，但并不限制本發(fā)明的范圍。?

實施例一?

向250ml三口瓶中加入35g?碳酸鈉，120ml丙酮，攪拌加入10g(8.6ml)?水楊醛，逐漸升溫至40℃，加入氯乙酸乙酯12g(10.5ml?),?升溫至回流，TCL跟蹤至水楊醛全部轉(zhuǎn)化為苯并呋喃-2-羧酸乙酯，回流反應(yīng)時間為4?h。趁熱過濾，旋蒸法去除溶劑。殘留物加入40ml去離子水，0-4℃冷藏過夜，抽濾即可得到苯并呋喃-2-羧酸乙酯固體粗品。

將苯并呋喃-2-羧酸乙酯固體粗品加入30％鹽酸50ml中回流，TCL跟蹤至水解完全，回流反應(yīng)時間為1h。反應(yīng)液冷卻后，濃縮至干，析出淺棕色固體，抽濾，干燥，得到苯并呋喃-?2-羧酸固體粗品9克。再用少量去離子水洗滌三次至白色，得精品，HPLC含量>98%，mp?190-193℃。?

??

實施例二

向250ml三口瓶中加入40g?碳酸鉀，100mlDMF，攪拌加入10g(8.6ml)?水楊醛，逐漸升溫至40℃，加入氯乙酸乙酯12g(10.5ml?),?升溫至回流，TCL跟蹤至水楊醛全部轉(zhuǎn)化為苯并呋喃-2-羧酸乙酯，回流反應(yīng)時間為4?h。趁熱過濾，旋蒸法去除溶劑。殘留物加入40ml去離子水，0-4℃冷藏過夜，抽濾即可得到苯并呋喃-2-羧酸乙酯固體粗品。