[發明專利]一種制備吡喹酮的方法

無效

• 申請號: 201310675707.8
• 申請日: 2013-12-12
• 公開（公告）號: CN103739601A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 許劉華;劉明明;邢將軍;劉加根
• 申請（專利權）人: 江蘇誠信制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明技術涉及醫藥和化工技術領域。

背景技術

吡喹酮(化學名：2-環己基甲酰基-1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并[2，1-α]異喹啉-4-酮)，結構式為：

吡喹酮為廣譜抗寄生蟲病藥物，對人體主要血吸蟲病都非常有效，自1980年在德國率先上市后，很快就成為世界上治療血吸蟲病和多種寄生蟲病的首選藥物。目前，它已成為世界上應用最為廣泛的抗寄生蟲病藥物。

長期以來，國內外生產吡喹酮一直采用德國拜耳公司的老工藝。該工藝步驟較長，有7-8步反應，收率較低，僅為15％左右；生產中要用到氰化物、環己甲酰氯等劇毒品和高污染物，毒性大；生產為高壓加氫操作，危險性大，易發生事故；而且，三廢排放量大，環保治理費用高。

多年來，人們一直在研究吡喹酮合成的新工藝，近年來已取得不少成果。2002年，韓國科技人員研究出一項新工藝，并申請了專利(專利號KR2002076486)。該工藝以β-苯乙胺、氯乙酰氯、氨基乙醛縮二甲醇等為原料，反應減少到4～5步，去除了氰化物，高壓氫化反應等。然而該工藝最大的缺點是氨基乙醛縮二甲醇價格高，生產成本比原異喹啉工藝高，導致該工藝無法工業化生產。

發明內容

發明目的：為克服上述缺陷，本發明提供一種工藝成本低、提高產品收率與純度，易實現工業化的工藝方法。

技術方案：一種制備吡喹酮的方法，采用“一鍋法”，“一鍋法”是指在有機合成中，多步連續的有機反應，在不經中間體的分離的情況下，直接獲得產物的一種合成方法，該方法省去了中間的純化過程，操作簡單，收率高，成本低，環境友好。在本發明中我們采用了該方法，將文獻的多步分離純化省去，使得生產成本大大降低，包括以下步驟：

1)將氯乙醛縮二甲醇與濃度為20～40％氨水溶液進行氨解反應，生成氨基乙醛縮二甲醇；所述的氯乙醛縮二甲醇與氨氣的摩爾比為1：15～30；

2)將β-苯乙胺與氯乙酰氯，在有機溶劑的堿性環境下進行縮合反應，生成中間體1；所述的β-苯乙胺與氯乙酰氯的摩爾比為1：0.8～2.5；

3)將步驟2)中生成的所述中間體1與步驟1)中所述的氨基乙醛縮二甲醇在有機溶劑中進行縮合反應生成中間體2；所述的中間體1與所述的氨基乙醛縮二甲醇的摩爾比為1：1.2～4.0；

4)將步驟3)中所得的中間體2在酸性催化劑下環合生成中間體3；所述的中間體2與酸性催化劑的摩爾比為1：1.2～5.0；所述的酸性催化劑包括硫酸、甲烷磺酸中的一種；

5)所述的中間體3與環己基甲酰氯在有機溶劑中反應，采用溶劑析晶生成目標產物吡喹酮；所述的中間體3與環己基甲酰氯的摩爾比為1：1.0～2.0；所述的析晶溶劑為異丙醇或丙酮中的一種。

作為優選，步驟1)中所述的氨水溶液濃度優選為30％～40％。

作為優選，步驟1)中所述的氯乙醛縮二甲醇與氨氣的摩爾比優選為：1：20～30。

作為優選，所述的步驟2)、步驟3)，步驟4)和步驟5)中所選用的有機溶劑為二氯甲烷或甲苯中的一種。

作為優選，所述的步驟2)、步驟5)中堿性條件，包括Na₂CO₃、K₂CO₃中的一種。

作為優選，步驟2)所述的β-苯乙胺與氯乙酰氯的摩爾比優選為1：1.1～1.5；步驟3)所述的中間體1與氨基乙醛縮二甲醇的摩爾比優選為1：1.8～3.0。

作為優選，步驟5)中所述的中間體3與環己基甲酰氯的摩爾比優選為1：1.0～1.2。

作為優選，步驟(2)、步驟(3)和步驟(4)均無需純化，直接用于下步反應。

有益的效果：

本發明通過改進工藝將氨基乙醛縮二甲醇的合成和吡喹酮的合成相結合，改進氨基乙醛縮二甲醇的合成和后處理工藝，不經精餾純化到高純度產品就直接與β-苯乙胺和氯乙酰氯的縮合物反應，使得成本大幅度降低，再通過回收套用將該工藝成本降低到比異喹啉工藝成本低30％以上。

與現有技術相比，本發明工藝路線簡單，加料方式安全，原輔料便宜易得，成本低，具有更好可操作性，易于實現工業化生產，能創造較高的經濟價值。

下面結合具體實例對本發明技術作進一步說明，但本發明的保護范圍不限于下述的實例。

實施例一：