[發明專利]一種富馬酸喹硫平有關物質及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201310674510.2
• 申請日: 2013-12-11
• 公開（公告）號: CN104710383A
• 公開（公告）日: 2015-06-17
• 發明（設計）人: 劉永強;鐘靜芬;郭曄堃;韓強;時惠麟
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D281/16
• 分類號: C07D281/16
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術領域

本發明涉及藥物的相關物質，尤其涉及一種富馬酸喹硫平有關物質及其制備方法和用途。

背景技術

富馬酸喹硫平(Quetiapine?Fumarate)(結構如式Ⅱ所示),化學名是11-[4-[2-(2-羥基乙氧基）-乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓半富馬酸鹽。分子式C₂₁H₂₅N₃O₂S·1/2C₄H₄O₄，商品名為Serouel(思瑞康)。富馬酸喹硫平屬第二代非經典抗精神病藥物，為二苯并硫氮雜卓類藥物，是5HT₂和多巴胺D₂受體拮抗劑。臨床上主要用于治療精神分裂癥。

喹硫平的合成路線可為：以二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓(Ⅴ)為原料，經三氯氧磷氯化生成氯化物(Ⅵ)，Ⅵ與哌嗪反應生成Ⅳ，Ⅳ與2-氯乙氧基乙醇反應生成喹硫平（Ⅱ）。其中Ⅵ直接與2-[2-（1-哌嗪基）乙氧基]乙醇反應也可制得喹硫平。

生成的喹硫平會和中間體Ⅳ進一步反應生成化合物Ⅰ,成為喹硫平的有關物質。

有關物質的存在直接關系到藥品的質量和安全性，因此需要進行分離鑒定、來源分析、安全性研究和雜質限定確定等，要完成這些復雜的工作，首先需要得到有關物質，因此對結構如式Ⅰ所示的有關物質進行合成并作為雜質對照品，對終產品的質量控制有著重要的意義。

因此，本領域迫切需要提供一種簡便、有效地合成式Ⅰ化合物的方法。

發明內容

本發明旨在提供富馬酸喹硫平合成中涉及的有關物質及其制備方法和用途。

在本發明的第一方面，提供了一種結構如式Ⅰ所示的化合物，

在本發明的第二方面，提供了一種結構如式Ⅲ所示的化合物，

在本發明的第三方面，提供了一種如上所述的結構如式Ⅰ所示的化合物的制備方法，所述方法包括步驟：將結構如式Ⅲ所示的化合物與結構如式Ⅳ所示的化合物在溶劑中進行反應，得到結構如式Ⅰ所示的化合物；所述反應在堿性條件和在50℃至溶劑回流溫度的條件下進行；

在另一優選例中，所述堿性條件是選用了N，N-二甲苯胺或三乙胺；更優選三乙胺。

在另一優選例中，所述溶劑選自下述的一種或一種以上：苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜、N，N-二甲酰胺；更優選甲苯。

在另一優選例中，所述反應在90-120℃下進行；更優選在110-115℃下進行。

在另一優選例中，所述式Ⅲ化合物是將結構如式Ⅱ所示的化合物和2-氯乙酰氯反應而制得的；所述反應在堿性條件和在零下5－20℃的條件下進行；所述堿性條件是選用了N，N-二甲苯胺或三乙胺；優選三乙胺；所述溶劑選自下述的一種或一種以上：苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜、N，N-二甲酰胺；優選甲苯；所述反應在零下5－20℃下進行；優選在0－10℃下進行。

在本發明的第四方面，提供了一種結構如式Ⅰ所示的化合物的制備方法，所述方法包括步驟：

（1）將結構如式Ⅱ所示的化合物和2-氯乙酰氯反應，得到結構如式Ⅲ所示的化合物；和

（2）將結構如式Ⅲ所示的化合物與結構如式Ⅳ所示的化合物進行反應，得到結構如式Ⅰ所示的化合物。

在另一優選例中，步驟（1）在零下5－20℃的條件下進行；更優選在0－10℃；步驟（2）中的反應在90-120℃的條件下進行；更優選在110-115℃。

在另一優選例中，所述堿性條件是選用了N，N-二甲苯胺或三乙胺；更優選三乙胺。

在另一優選例中，所述溶劑選自下述的一種或一種以上：苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜、N，N-二甲酰胺；更優選甲苯。

在本發明的第五方面，提供了一種如結構如式Ⅰ所示的化合物的用途，用于結構如式Ⅱ所示化合物的質量控制；和/或在結構如式Ⅱ所示化合物原料和/或制劑有關物質檢查時作為雜質對照品。

在本發明的第六方面，提供了一種藥物組合物，其中含有結構如式Ⅱ所示的化合物和結構如式Ⅰ所示的化合物。

在另一優選例中，以所述藥物組合物的總重量計，其中結構如式Ⅰ所示的化合物的含量小于等于1%；更優選含量小于等于0.1%。

據此，本發明提供了一種簡便、有效地合成式Ⅰ化合物的方法。

具體實施方式