[發明專利]一種卡培他濱中間體的簡便精制方法

有效

• 申請號: 201310674404.4
• 申請日: 2013-12-13
• 公開（公告）號: CN103724382A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 季俊虬;高美華;李孝常;陳軍
• 申請（專利權）人: 合肥立方制藥股份有限公司
• 主分類號: C07H19/067
• 分類號: C07H19/067;C07H1/00;C07H1/06
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技術領域

本發明是關于一種抗腫瘤藥物卡培他濱中間體——2,3-二苯甲?；?5-脫氧-5-氟胞苷合成粗品的簡便精制方法，屬于有機或藥物合成領域。

背景技術

卡培他濱（Capecitabine）是目前臨床上廣泛用于治療對紫杉醇和多柔比星等藥物無效的晚期原發性或轉移性乳腺癌和轉移性直腸結腸癌的有效藥物。因此，對它的各種合成工藝的研究和改進已成為當前的熱門課題。

卡培他濱的化學合成有多條途徑。其中，以5-脫氧-5-氟尿苷為原料的合成工藝，由于所用的保護基試劑價廉，工藝條件易于控制等優點仍被廣泛采用。它的合成路線如下：

在上合成路線中，化合物3為2,3-二苯甲?；?5-脫氧-5-氟胞苷(C₂₃H₂₁FN₃O₆)是以5-脫氧-5-氟尿苷為起始原料合成卡培他濱之工藝路線中的一個關鍵中間體（下稱中間體），其純度之高低將直接影響后續合成和分離。根據陳越磊，岑均達報道的中間體2,3-二苯甲酰基-5-脫氧-5-氟胞苷的合成工藝（中國藥物化學雜志2004,14(5)p.277～279,28）條件，2,3-二苯甲酰基-5-脫氧-5-氟尿苷的氯化、胺化反應結束后，先減壓蒸出溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水中分配，分出水層后有機相依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，經干燥劑干燥脫水后蒸出大部分溶劑，冷卻后析出白色固體。該固體再用乙酸乙酯-石油醚重結晶后得到中間體2,3-二苯甲酰基-5-脫氧-5-氟胞苷白色片狀晶體。?

仿制實驗表明：依上述方法所得到的固體粗品在乙酸乙酯-石油醚混合溶劑中重結晶效果欠佳。欲獲得合格純度的中間體產品，必須經過2次乃至3次以上重結晶過程。作為生產工藝，這種低效的純化方法不僅周期長、溶媒耗損率也高，加之每次精制過程中的收率折扣，使得精制成本步步攀升。

發明內容

基于上述對比文件的相關缺陷，申請人開發了一種將中間體與其他所有未作用的原料及合成雜質分離的簡便方法，即：將2,3-二苯甲?；?5-脫氧-5-氟尿苷與二甲氨基吡啶、三氯氧磷、吡啶、濃氨水進行氯化、胺化反應。反應結束后，將反應液進行濃縮，然后用乙酸乙酯和水萃取。去除水層后，將乙酸乙酯提取液洗凈并干燥，然后在規定的濃度、溫度條件下靜置適當時間，使所有雜質一次沉淀析出。濾除沉淀后將濾液濃縮至適宜的濃度、并在適宜的溫度下直接結晶，從而直接獲得優質目標產品。?

本發明的主要工藝技術條件是：

1.?于沉雜前先將乙酸乙酯提取液用相同溶媒稀釋并定容至中間體的濃度在56mg/ml～62?mg/ml之間；

2.?使所有雜質充分沉淀的最適宜溫度、時間條件是：溫度?0℃～3℃，時間：12～15h；

3.?濾除雜質沉淀后的濾液經濃縮、脫色后再將中間體的濃度調節至85mg/ml～90mg/ml之間；?

4.?高純度、高產率地從除雜母液中獲得一步結晶的溫度、時間條件是：溫度?-3℃～-6℃，陳化時間9～12h；

5.?一步結晶母液經真空濃縮至約為原體積的1/2?后直接脫色、結晶，可得到優質目標產品；

6.?合成中所獲得的全部雜質沉淀物可作為氯化、氨化反應原料回用于下一批氯化、氨化反應中。?

本發明的先沉淀除雜再直接結晶的方法與對比文件方法比較，具有分離效率高、過程簡便、收率高、成本低廉的優勢，尤其適合于工業化生產。

本發明所述的這種先沉淀除雜、再直接結晶的方法也適用于由2,3-二乙?；?5-脫氧-5-氟胞苷或2,3-位羥基被其他酯類或烷氧基醚類或硅烷醚類保護基所保護的5-脫氧-5-氟胞苷類合成反應液的簡便除雜和結晶。

具體實施方式

為了更好地解釋本發明的實施以及體現與對比文件的差別，提供下述制備方法實施例及仿照對比文件方法實施例。這些實施例僅是解釋，而不限制本發明的范圍。

?實施例1