[發明專利]埃索美拉唑及其鎂鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201310668634.X
• 申請日: 2013-12-11
• 公開（公告）號: CN103709143A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 王艷僑;翟騰;李沁沁;王國強;楊曉霞;張亞慧
• 申請（專利權）人: 開封明仁藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 鄭州大通專利商標代理有限公司 41111
• 代理人: 陳勇

技術領域

本發明涉及藥物化學合成技術領域，具體涉及一種埃索美拉唑及其鎂鹽的制備方法。?

背景技術

埃索美拉唑是一種質子泵抑制劑，通過抑制胃壁細胞的H+/K+-ATP酶來降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。埃索美拉唑的化學名稱為5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-1H-苯并咪唑。

埃索美拉唑鎂的化學名稱為5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺酰基]苯并咪唑-1-基鎂。埃索美拉唑鎂適應胃食管反流性疾病、糜爛性反流性食管炎的治療、已經治愈的食管炎患者防止復發的長期維持治療等病癥。一般埃索美拉唑鎂指的是埃索美拉唑鎂（三水化合物），此外還有埃索美拉唑鎂（二水化合物），但由于其不穩定，在日常生產中應用較少。所以，埃索美拉唑鎂指的是埃索美拉唑鎂（三水化合物）。埃索美拉唑鎂適應胃食管反流性疾病、糜爛性反流性食管炎的治療、已經治愈的食管炎患者防止復發的長期維持治療、胃食管反流性疾病的癥狀控制與適當的抗菌療法聯合用藥根除幽門螺桿菌、愈合與幽門螺桿菌感染相關的十二指腸潰瘍和防止與幽門螺桿菌相關的消化性潰瘍復發。

目前，關于埃索美拉唑或埃索美拉唑鎂鹽方面的專利文獻也有不少。例如：1、申請號為201210563661.6、名稱為“埃索美拉唑鎂鹽及其制備方法”的發明專利申請。2、申請號為200980136527.4、名稱為“穩定形式的埃索美拉唑鎂的制備方法”的發明專利申請。3、申請號為201210310542.X、名稱為“埃索美拉唑鎂的制備方法”的發明專利申請。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種埃索美拉唑及其鎂鹽的制備方法。本發明技術方案以4-甲氧基-2-羥基甲基-3,5-二甲基吡啶即化合物Ⅰ為起始原料，該化合物Ⅰ易于獲得，經溴化、親核取代和不對稱氧化即可制得埃索美拉唑；進而在所得埃索美拉唑中加入甲醇鎂溶液制成埃索美拉唑鎂。利用本發明技術方案制備埃索美拉唑及其鎂鹽可有效降低生產成本。

為了解決上述問題，本發明采用的技術方案為：

本發明提供一種埃索美拉唑及其鎂鹽的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

a、以4-甲氧基-2-羥基甲基-3,5-二甲基吡啶即化合物Ⅰ為起始原料，首先將化合物Ⅰ加入反應容器中，然后加入化合物Ⅰ質量2～5倍的氫溴酸加熱進行反應，控制反應溫度為80～130℃，反應時間為2～8h，反應結束后，將其所得反應物進行處理得到4-甲氧基-2溴甲基-3,5-二甲基吡啶即化合物Ⅱ；

該步驟的反應方程式為：

b、將所得化合物Ⅱ中加入甲醇，甲醇的加入量是化合物Ⅱ質量的2～5倍，加入甲醇后攪拌混合均勻，得到化合物Ⅱ甲醇溶液；

將5-甲氧基-2-巰基苯并咪唑即化合物Ⅲ中加入甲醇和無機堿溶液，攪拌混合均勻，得到化合物Ⅲ溶液；所述甲醇的加入量為化合物Ⅲ質量的2～4倍，無機堿的加入量為化合物Ⅲ摩爾數的1.5～3倍；所述無機堿配制成質量百分濃度為50%的溶液；

c、在0～30℃條件下，將步驟b得到的化合物Ⅱ甲醇溶液滴加到化合物Ⅲ溶液中，化合物Ⅲ溶液與化合物Ⅱ甲醇溶液二者之間加入量的體積比為1.2～1.8：1，滴加完后在0～30℃條件下進行反應，反應時間為0.5～2h，反應結束后依次進行析晶、過濾、水洗和干燥，干燥后得到5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑即化合物Ⅳ；

該步驟的反應方程式為：

d、將所得化合物Ⅳ溶于二氯甲烷中攪拌均勻，然后在攪拌條件下依次加入D-酒石酸二乙酯、鈦酸四丁酯和水，攪拌均勻，溫度升至40～70℃，在此溫度下保溫1～3h，然后冷卻至室溫，接著加入有機堿，降低溫度至-20～0℃，然后緩慢滴加氧化劑，氧化劑滴加完后升溫至5～10℃進行反應，反應1～3h，反應結束后，將所得反應物過濾，分離出埃索美拉唑粗品，埃索美拉唑粗品經重結晶得到埃索美拉唑精制品即化合物Ⅴ；

所述二氯甲烷與化合物Ⅳ二者之間加入量的質量比為3～5:1，D-酒石酸二乙酯與化合物Ⅳ二者之間加入量的摩爾比為0.3～1.0：1，鈦酸四丁酯與化合物Ⅳ二者之間加入量的摩爾比為0.1～0.5：1，水與化合物Ⅳ二者之間加入量的摩爾比為0.1～0.5：1；所述有機堿與化合物Ⅳ二者之間加入量的摩爾比為0.3～1.0：1，氧化劑與化合物Ⅳ二者之間加入量的摩爾比為1.0～1.2：1；

該步驟的反應方程式：