[發明專利]埃索美拉唑及其鎂鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201310668634.X
• 申請日: 2013-12-11
• 公開（公告）號: CN103709143A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 王艷僑;翟騰;李沁沁;王國強;楊曉霞;張亞慧
• 申請（專利權）人: 開封明仁藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 鄭州大通專利商標代理有限公司 41111
• 代理人: 陳勇

1.一種埃索美拉唑及其鎂鹽的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

a、以4-甲氧基-2-羥基甲基-3,5-二甲基吡啶即化合物Ⅰ為起始原料，首先將化合物Ⅰ加入反應容器中，然后加入化合物Ⅰ質量2～5倍的氫溴酸加熱進行反應，控制反應溫度為80～130℃，反應時間為2～8h，反應結束后，將其所得反應物進行處理得到4-甲氧基-2溴甲基-3,5-二甲基吡啶即化合物Ⅱ；

b、將所得化合物Ⅱ中加入甲醇，甲醇的加入量是化合物Ⅱ質量的2～5倍，加入甲醇后攪拌混合均勻，得到化合物Ⅱ甲醇溶液；

將5-甲氧基-2-巰基苯并咪唑即化合物Ⅲ中加入甲醇和無機堿溶液，攪拌混合均勻，得到化合物Ⅲ溶液；所述甲醇的加入量為化合物Ⅲ質量的2～4倍，無機堿的加入量為化合物Ⅲ摩爾數的1.5～3倍；所述無機堿配制成質量百分濃度為50%的溶液；

c、在0～30℃條件下，將步驟b得到的化合物Ⅱ甲醇溶液滴加到化合物Ⅲ溶液中，化合物Ⅲ溶液與化合物Ⅱ甲醇溶液二者之間加入量的體積比為1.2～1.8：1，滴加完后在0～30℃條件下進行反應，反應時間為0.5～2h，反應結束后依次進行析晶、過濾、水洗和干燥，干燥后得到5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑即化合物Ⅳ；

d、將所得化合物Ⅳ溶于二氯甲烷中攪拌均勻，然后在攪拌條件下依次加入D-酒石酸二乙酯、鈦酸四丁酯和水，攪拌均勻，溫度升至40～70℃，在此溫度下保溫1～3h，然后冷卻至室溫，接著加入有機堿，降低溫度至-20～0℃，然后緩慢滴加氧化劑，氧化劑滴加完后升溫至5～10℃進行反應，反應1～3h，反應結束后，將所得反應物過濾，分離出埃索美拉唑粗品，埃索美拉唑粗品經重結晶得到埃索美拉唑精制品即化合物Ⅴ；

所述二氯甲烷與化合物Ⅳ二者之間加入量的質量比為3～5:1，D-酒石酸二乙酯與化合物Ⅳ二者之間加入量的摩爾比為0.3～1.0：1，鈦酸四丁酯與化合物Ⅳ二者之間加入量的摩爾比為0.1～0.5：1，水與化合物Ⅳ二者之間加入量的摩爾比為0.1～0.5：1；所述有機堿與化合物Ⅳ二者之間加入量的摩爾比為0.3～1.0：1，氧化劑與化合物Ⅳ二者之間加入量的摩爾比為1.0～1.2：1；

e、將步驟d所得埃索美拉唑精制品溶于甲醇，攪拌溶解，然后向其中加入甲醇鎂溶液進行反應，在10～35℃條件下反應1～2h，反應結束后，加入丙酮進行析晶，得埃索美拉唑鎂粗品，經重結晶后得到埃索美拉唑鎂精制品；

所述埃索美拉唑精制品與甲醇二者之間加入量的質量比為1:0.5，丙酮加入量為甲醇質量的4倍，埃索美拉唑精制品與甲醇鎂二者之間加入量的摩爾比為1:1；其中將甲醇鎂溶于甲醇中配制成質量百分濃度為37～40%的甲醇鎂溶液。

2.根據權利要求1所述的埃索美拉唑及其鎂鹽的制備方法，其特征在于：步驟a中所述氫溴酸的質量百分濃度為30～48%。

3.根據權利要求1所述的埃索美拉唑及其鎂鹽的制備方法，其特征在于，步驟a中所述將其所得反應物進行處理，其處理方法為：將所得反應物減壓蒸出過量的氫溴酸，然后加入丙酮進行洗滌、過濾，所得濾餅采用丙酮進行沖洗，沖洗后進行真空干燥，真空干燥時的真空度為0.08MPa、干燥溫度為70℃、干燥時間為2h，干燥后得到化合物Ⅱ。

4.根據權利要求1所述的埃索美拉唑及其鎂鹽的制備方法，其特征在于：步驟b中所述無機堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。

5.根據權利要求1所述的埃索美拉唑及其鎂鹽的制備方法，其特征在于，步驟c中所述反應結束后依次進行析晶、過濾、水洗和干燥，其處理方法為：反應結束后得到反應液，在反應液中加入等體積的水，降溫至0～5℃進行析晶，析晶2～3h，析晶后進行過濾，所得濾餅進行水洗，水洗后進行干燥，干燥溫度為80℃，干燥時間為3h，干燥后得到化合物Ⅳ。

6.根據權利要求1所述的埃索美拉唑及其鎂鹽的制備方法，其特征在于：步驟d中所述有機堿為吡啶、甲胺或1,3-丙二胺。

7.根據權利要求1所述的埃索美拉唑及其鎂鹽的制備方法，其特征在于：步驟d中所述氧化劑為過氧化苯甲酸叔戊酯、3,3,-雙（叔戊基過氧）丁酸乙酯或過氧化二琥珀酸。