[發明專利]靶向配體-PEG-膽固醇/生育酚衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201310667677.6
• 申請日: 2013-12-10
• 公開（公告）號: CN103623416A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 趙秀麗;臧新龍;陳大為
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K45/00;A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

1.靶向配體-PEG-膽固醇/生育酚衍生物，其特征在于，其結構式為：R-PEG-Z–R₁，

其中R代表甲基、anti-EphA10抗體、小分子配體、多肽配體和核酸適體中的一種,優選抗EphAb、葉酸、甘草次酸、RGD、生物素；

Z代表pH敏感鍵，主要為腙鍵、乙烯基醚鍵、二硫鍵、酯鍵、原酸酯鍵、縮酮鍵、酰胺鍵，為以下結構中的一種：

R₁膽固醇、α-生育酚的一種，為以下結構的一種：

其中PEG分子量范圍2000-5000。

2.根據權利要求1所述的靶向配體-PEG-膽固醇/生育酚衍生物，其特征在于，所述的靶向配體-PEG-膽固醇/生育酚衍生物為：抗EphmAb-聚乙二醇-膽固醇衍生物、葉酸-PEG-膽固醇衍生物、甘草次酸-PEG-生育酚衍生物、RGD-PEG-膽固醇、葉酸-PEG-乙烯基醚鍵-膽固醇、葉酸-PEG-金屬蛋白酶鍵-chol衍生物、生物素-PEG-二硫鍵-膽固醇、PEG-席夫堿鍵-膽固醇衍生物。

3.根據權利要求1所述的靶向配體-PEG-膽固醇/生育酚衍生物，其特征在于，所述的小分子配體為葉酸，甘草次酸、半乳糖；所述的多肽配體為RGD環肽或多肽。

4.一種復合機制介導的腫瘤靶向藥物傳遞系統，其特征在于，采用脂質體作為藥物載體包載藥物，所述脂質體由中性脂質材料、陽離子脂質材料和功能性膽固醇衍/α-生育酚衍生物組成。

5.按權利要求4所述的復合機制介導的腫瘤靶向藥物傳遞系統，其特征在于，所述的藥物為基因藥物、蛋白多肽類藥物或化療藥物；所述的基因藥物選自腫瘤特異性凋亡基因、逆轉腫瘤多藥耐藥基因、編碼腫瘤凋亡基因的反義RNA或引起腫瘤凋亡的小干擾siRNA或發卡shRNA或microRNA；所述蛋白多肽類藥選自酶和輔酶類藥物、細胞生長因子和核酸及其降解產物；所述的化療藥物是：烷化劑類藥物、抗代謝類藥物、抗生素類藥物、生物堿類藥物、免疫制劑、激素類藥物或金屬類藥物以及診斷類藥物；選自阿霉素、紫杉醇、多西他賽、柔紅霉素、環磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、長春新堿、葫蘆素B、米托蒽醌、阿糖胞苷、替尼泊苷、吉非替尼、順鉑、奧沙利鉑或抗癌銻。

6.根據權利要求4所述的復合機制介導的腫瘤靶向藥物傳遞系統，其特征在于，所述中性脂質材料為二油酰磷脂酰乙醇胺，磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，1,2-二油酰甘油-3-磷脂酰膽堿或膽固醇中的一種或幾種，優選二油酰磷脂酰乙醇胺與膽固醇。

7.根據權利要求4所述的復合機制介導的腫瘤靶向藥物傳遞系統，其特征在于，所述的陽離子脂質為2,3-二油酰氧丙基-1-三甲胺，[1-（2,3-二油酰基）]-N,N,N-三甲胺丙烷，3β-[N-（N’,N’-二甲氨基乙基）]-膽固醇，N-（2-羥乙基）-N,N-二甲基-1,3-雙（十四烷氧基-1-丙銨），雙十八烷氨酰精胺，二胍膽固醇或十八胺中的一種或幾種，優選[1-（2,3-二油?；-N,N,N-三甲胺丙烷。

8.權利要求4-7任何一項所述的復合機制介導的腫瘤靶向藥物傳遞系統的制備方法，其特征在于，按處方量將藥物、中性脂質、功能性膽固醇/生育酚、陽離子脂質混合，按薄膜分散法，逆相蒸發法、溶劑注入法、表面活性劑去除法、凍干再水化法、pH梯度法、硫酸銨梯度法、醋酸鈣梯度法中的一種制備脂質體。

9.根據權利要求8所述的復合機制介導的腫瘤靶向藥物傳遞系統的制備方法，其特征在于，藥物、中性脂質、陽離子脂質和功能性膽固醇/α-生育酚的摩爾比例為1：10～40：10～40:5～10，優選1:10～:30：10～30：5～7。

10.按照權利要求8所述的復合機制介導的腫瘤靶向藥物傳遞系統，所述的遞藥系統粒徑為1-1000nm，優選值為50-500。