[發明專利]噻吩并硫雜類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201310666934.4
• 申請日: 2013-12-10
• 公開（公告）號: CN103626787A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 胡春;王欣;金輒;劉曉平;黃二芳
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D495/14
• 分類號: C07D495/14;A61K31/496;A61K31/4162;A61K31/5377;A61K31/454;A61P35/00;A61P11/06
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及噻吩并硫雜類化合物及其作為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑應用，及其制備方法。?

背景技術

根據癌細胞的分化程度和形態特征，肺癌可分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌。研究發現，肺癌患者中存在著大量的表皮生長因子信號轉導的失調和表皮生長因子受體酪氨酸激酶的過度表達。?

已知表皮生長因子受體（epidermal?growth?factor?receptor,EGFR）作為受體型酪氨酸激酶家族的一員，是一種跨膜糖蛋白，其由細胞外的表皮生長因子結合區（包含621個氨基酸殘基）、疏水跨膜結構域（23個氨基酸殘基）、細胞內的激酶區（542個氨基酸殘基）和羧基末端四部分所組成。EGFR有4種類型HER-1、HER-2、HER-3和HER-4，當小分子配體與EGFR結合，使EGFR活化，進而EGFR的酪氨酸激酶區激活，識別蛋白的底物酶,就會將信號傳入細胞內，同時EGFR活化后還可激活許多下游信號轉導通路，刺激細胞生長增殖。由于受體型酪氨酸激酶主要差異為胞外配體結合區，而胞內的酪氨酸激酶結構域具有較高的同源性，本發明旨在合成胞外配體結合區結合良好的小分子配體，從而抑制胞內酪氨酸激酶活性區，抑制酶的催化活性和酪氨酸自磷酸化，進而抑制細胞周期進程、血管生成和腫瘤的轉移等。?

現有的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等，均存在著腹瀉、皮疹、瘙癢等皮膚反應，及可能的頭痛、心臟QT間期延長和生物利用度降低等。?

本發明所述化合物作為全新結構類型的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，具有結構類型新穎，藥效作用明顯的特點。可用于治療或預防與表皮生長因子受體信號轉導失調引起的相關疾病如小細胞肺癌，鱗癌，腺癌，大細胞癌，結腸直腸癌、乳腺癌，卵巢癌，腎細胞癌，支氣管哮喘，具有良好的應用價值和開發應用前景。?

發明內容

本發明所解決的技術問題是提供一種如式I和II所示的化合物、其前體藥物和藥物活性代謝物以及其藥學上可接受的鹽，并提供了其在制備預防和治療EGFR信號轉導失調相關的疾病的藥物中的應用。?

其中?

n為1、2；?

R₁可以為H或鹵素；?

R₂可以為氫或鹵素；?

R₃為由1個、2個或3個獨立地選自H、鹵素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-CF₃、-OCF₃取代的苯環，二苯甲基，4-氯二苯甲基，芐基；?

R₄、R₅分別獨立地選自氫、C₁-C₄烷基、N,N-二乙基、苯基、呋喃甲基、芐基，優選氫、甲基、乙基、叔丁基、異丙基、N,N-二乙基、苯基、呋喃甲基，或R₂、R₃與它們相連的氮原子一起組成吡咯烷基，哌啶基，N-甲基哌啶基，嗎啉基，六亞甲基亞胺基環。?

“藥物可接受的鹽”指保留了式I、II化合物的生物效力和性質，并與合適的非毒性有機或無機酸或有機或無機堿形成的常規酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的實例包括醋酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠酯酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽，有機堿的鹽，例如二環己胺鹽，N-甲基-D-葡糖胺鹽，和氨基酸的鹽，例如精氨酸，賴氨酸等，而且，堿性含氮基團可以用這樣的試劑季銨化，例如低級烷基鹵化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；長鏈鹵化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基鹵化物，如芐基和苯乙基的溴化物等。優選用于生成酸加成鹽的酸包括鹽酸和醋酸。?