[發明專利]作為具外周系統限制活性藥物的五羥色胺再攝取抑制劑

無效

• 申請號: 201310666405.4
• 申請日: 2007-06-21
• 公開（公告）號: CN103664847A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 莫什·雷哈維;大衛·格威茨
• 申請（專利權）人: 雷蒙特亞特特拉維夫大學有限公司
• 主分類號: C07D307/87
• 分類號: C07D307/87;C07D213/38;C07C217/48;C07C217/74;C07C213/08;C07C211/62;C07C209/12;A61K31/343;A61K31/14;A61K31/4406;A61P7/02;A61P9/10;A61P25/
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 高瑜;鄭霞

本申請是申請日為2007年6月21日，申請號為200780031050,4，發明名稱為“作為具外周系統限制活性藥物的五羥色胺再攝取抑制劑”（此為修改后的發明名稱，原發明名稱為作為具外周系統限制活性藥物的新五羥色胺再攝取抑制劑）的申請的分案申請。

發明領域

本發明涉及新的治療活性化合物及更具體地，涉及新的五羥色胺再攝取抑制劑(SRI)及它們作為用于治療血小板聚集相關的病和疾病及其它外周醫學狀況（medical?condition）的治療劑的用途。

發明背景

急性心肌梗塞(AMI或MI)，也稱作心臟病發作，是當向心臟某部分的供血被中斷時發生的疾病，且導致的局部缺血(缺氧)引起心臟組織的損傷和潛在的死亡。當前，MI對于全世界男性及女性皆為死亡主導因素，導致全世界12.6%的死亡(比癌癥更高的死亡率)。根據世界衛生組織報告，MI相關死亡率在具有更高生命期望的國家更高，且隨著對于普通癌癥如結腸癌和乳腺癌的更佳治療變得可被利用而保持增長。主要風險因素中的一些為血管疾病如動脈粥樣硬化冠狀動脈心臟病和/或心絞痛的過往病史、過往心臟病發作或中風、異常心律或暈厥的任何過往經歷、年齡(男性超過40歲及女性超過50歲)、吸煙、過度飲酒、濫用某些違法藥物、高甘油三酸酯水平、高LDL及低HDL、糖尿病、高血壓、肥胖及慢性高水平的精神壓力。

初發或復發心肌梗塞的風險隨著對于患有心臟病的患者的嚴格血壓控制和生活方式改變、徹底戒煙、規律運動、合理飲食、及酒精攝入限制而降低。通常給經歷冠心病事件的患者開若干慢性藥劑，目的為預防繼發性心血管事件如進一步心肌梗塞、充血性心力衰竭或腦血管意外(CVA)。此類藥劑包括降低斑塊破裂和復發性心肌梗塞的風險的抗血小板藥物如阿司匹林和/或氯吡格雷(Plavix)。

局部缺血心臟病或冠狀動脈疾病(CAD)、中風或肺栓塞全部是具有與血管損傷無關及被血小板在完整血管內的聚集引發的小血塊自發形成現象的病。這些小的血小板聚集體在血流中被攜帶直到它們到達小毛細管，在所述小毛細管中它們通過阻斷心臟、肺或腦組織中的小毛細管可導致局部的局部缺血。此類微小凝塊也參與腿中的血管阻塞——一種常見糖尿病并發癥。因此，可治療局部缺血的藥物也可有利地用于治療包括局部缺血心臟病(IHD)、心肌梗塞(MI)、腦中風、肺栓塞和2型糖尿病相關血管異常的醫學狀況。

被Bayer(Germany)在19世紀后期引入的阿司匹林是曾經作為疼痛緩解及抗炎藥物而市場化的第一個合成藥物。在20世紀下半葉阿司匹林已經顯示了通過抑制環氧合酶活性(疼痛和炎癥的內源性介質前列腺素合成中的關鍵步驟)而起作用。意識到，因為前列腺素在與炎癥相關的增長的血小板聚集中起關鍵作用，當慢性給予時，阿司匹林可作為有效抗血小板藥物起作用，并因此可保護免患如CAD、MI、中風和肺栓塞的病。因此，阿司匹林已經成為全球最廣泛開處方的藥物，并在CAD中作為預防性治療被給予[1、2]。阿司匹林也作為對抗2型糖尿病中心血管并發癥的預防性治療被開處方[3]。

然而，通過阿司匹林阻斷前列腺素產生不能完全保護個體免患增加的血小板聚集，主要因為已發現在炎癥期間在血小板聚集中涉及其它內源性調節劑(如，例如凝血酶和腺苷)。另外，阿司匹林因為其增加胃腸出血的傾向，在患有潰瘍、胃炎、潰瘍性大腸炎的個體中禁忌。因此，開發其它抗血小板藥物存在臨床有效性，作為對于接受慢性阿司匹林的個體的輔助性療法，或作為在其中阿司匹林是禁忌的個體中對阿司匹林的替代。

氯吡格雷導致作為血小板聚集過程中關鍵參與物的在血小板細胞膜上的腺苷二磷酸酯(ADP)受體(P2Y12)的不可逆抑制。此類受體的關閉通過阻斷糖蛋白IIb/IIIa途徑活化而抑制血小板聚集。氯吡格雷被顯示在無ST段(緊隨QRS波群且匯聚為T波的心電圖部分)抬高(NSTEMI)的急性冠狀動脈綜合征的情況下伴隨阿司匹林預防性預防患有癥狀性動脈粥樣硬化癥的患者中的血管局部缺血事件，且也伴隨阿司匹林預防替換冠狀動脈內支架后的血栓栓塞。對于需要抗血小板療法的有胃潰瘍病史的患者，推薦使用氯吡格雷而非阿司匹林。然而，近期研究已經顯示患有治愈的阿司匹林誘發的潰瘍，接受阿司匹林加上質子泵抑制劑埃索美拉唑的患者比接受氯吡格雷的患者具有較低的復發性潰瘍出血發病率。另外，發現氯吡格雷抗血栓形成劑量在出血和血小板聚集的標準測試方面具有有限的作用[4]。另外，氯吡格雷與包括嚴重的嗜中性白血球減少癥、血栓形成性血小板減少性紫癜、被阿司匹林共同施用惡化的出血、胃腸出血、大腦出血及勃起功能障礙的其它嚴重的副作用相關。