[發明專利]作為具外周系統限制活性藥物的五羥色胺再攝取抑制劑

無效

• 申請號: 201310666405.4
• 申請日: 2007-06-21
• 公開（公告）號: CN103664847A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 莫什·雷哈維;大衛·格威茨
• 申請（專利權）人: 雷蒙特亞特特拉維夫大學有限公司
• 主分類號: C07D307/87
• 分類號: C07D307/87;C07D213/38;C07C217/48;C07C217/74;C07C213/08;C07C211/62;C07C209/12;A61K31/343;A61K31/14;A61K31/4406;A61P7/02;A61P9/10;A61P25/
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 高瑜;鄭霞

1.一種藥學上可接受的鹽，包括分子陽離子和藥學上可接受的陰離子，其中所述分子陽離子是具有胺基的選擇性五羥色胺再攝取抑制劑，所述選擇性五羥色胺再攝取抑制劑已通過用至少一種烷基來N-烷基化所述胺基而將所述胺基轉化成帶正電荷的季銨基團而被修飾，所述選擇性五羥色胺再攝取抑制選自由西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、達泊西汀、文拉法辛和齊美利定以及所述選擇性五羥色胺再攝取抑制的對映體組成的組。

2.根據權利要求1所述的鹽，其中所述N-烷基化通過選自由以下組成的組的烷基化試劑實現：磺酸烷基酯、烯化亞胺、光氣、甲苯磺酸烷基酯、三氟甲磺酸烷基酯、烷基-鹵化物、硫酸二烷基酯、鋁氧烷、三烷基鋁和三(三烷基基)鋁。

3.根據權利要求2所述的鹽，其中所述烷基化試劑為碘甲烷。

4.根據權利要求1或2所述的鹽，其中所述烷基具有1至4個碳原子。

5.根據權利要求1、3或4所述的鹽，其中所述烷基是甲基。

6.根據權利要求1-5中任一項所述的鹽，其中所述陰離子選自由氯化物、溴化物、草酸鹽、馬來酸鹽和甲磺酸鹽組成的組。

7.一種藥學上可接受的鹽，選自由下列組成的組：

3-(5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)-N,N,N-三甲基丙烷-1-銨及藥學上可接受的陰離子(N-甲基-西酞普蘭)；

(S)-3-(5-氰基-1-(4-氟苯基)-二氫異苯并呋喃-1-基)-N,N,N-三甲基丙烷-1-銨及藥學上可接受的陰離子(N-甲基-依他普侖)；

N,N,N-三甲基-3-苯基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙烷-1-銨及藥學上可接受的陰離子(N,N-二甲基-氟西汀)；

(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-N,N,N-三甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-銨及藥學上可接受的陰離子(N,N-二甲基-舍曲林)；

(R)-N,N,N-三甲基-2-(萘-1-基氧基)-1-苯乙-銨及藥學上可接受的陰離子(N-甲基-達泊西汀)；

2-(1-羥基環己基)-2-(4-甲氧基苯基)-N,N,N-三甲基乙-銨及藥學上可接受的陰離子(N-甲基-文拉法辛)；和

(Z)-3-(4-溴苯基)-N,N,N-三甲基-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-銨及藥學上可接受的陰離子(N-甲基-齊美利定)。

8.根據權利要求1-7中任一項所述的鹽，基本上不能調節受治療者的CNS中的五羥色胺水平和/或活性。

9.根據權利要求8所述的鹽，基本上不能增加所述受治療者的CNS中的五羥色胺水平和/或活性。

10.根據權利要求8所述的鹽，基本上不能降低所述受治療者的CNS中的五羥色胺水平和/或活性。

11.根據權利要求1-10中任一項所述的鹽在制備用于治療其中調節受治療者中的外周五羥色胺(5-HT)的水平和/或活性同時基本上保持中樞五羥色胺的水平和/或活性是有利的的醫學狀況的藥劑中的用途。

12.根據權利要求1-10中任一項所述的鹽在制備用于治療其中減少或預防血小板聚集和/或血小板內皮相互作用是有利的的醫學狀況的藥劑中的用途。

13.根據權利要求13所述的用途，其中所述減少或預防血小板聚集和/或血小板內皮相互作用被實現，同時基本上保持中樞五羥色胺的水平和/或活性，從而避免CNS相關作用。

14.根據權利要求11-13中任一項所述的用途，其中所述醫學狀況選自由心血管病或障礙、腦血管病或障礙、局部缺血心臟病(IHD)、心肌梗塞(MI)、腦中風、肺栓塞、2型糖尿病相關血管異常、肺動脈高血壓、外周動脈閉塞病、類風濕性關節炎、自身免疫病、腎衰竭、炎性腸病、急性冠狀動脈綜合征和冠狀動脈旁路移植后再狹窄組成的組。

15.根據權利要求11-14中任一項所述的用途，其中所述藥劑還包括其它治療活性劑。

16.根據權利要求15所述的用途，其中所述其它治療活性劑是抗血小板藥物。