[發(fā)明專利]透明質酸-環(huán)糊精-金剛烷聚乙二醇載體及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310666319.3
• 申請日: 2013-12-10
• 公開（公告）號: CN103611165A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發(fā)明（設計）人: 孫進;何仲貴;韓曉鵬;張?zhí)旌?/a>
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61P35/00;A61P29/00;C08G81/00;C08B37/08;C08B37/14;C08G65/48;A61K31/704
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，涉及一種透明質酸-環(huán)糊精-金剛烷聚乙二醇載體及其制備方法和應用，尤其涉及該類化合物在藥物傳遞系統(tǒng)中的應用。

背景技術

腫瘤嚴重威脅著人類的健康，目前化學療法是治療癌癥的主要手段。然而，化療藥物除了殺死腫瘤細胞外，對正常細胞也存在著一定程度的損害，極大的限制了化療藥物的臨床應用。因而開發(fā)新型的抗腫瘤藥物納米給藥系統(tǒng)越來越引起人們的重視，如紫杉醇白蛋白納米粒和阿霉素脂質體已經(jīng)成功應用于臨床。納米制劑的突出優(yōu)勢在于其納米尺度的粒徑，其可以利用EPR效應（enhanced?permeation?and?retention）被動的將抗腫瘤藥物傳遞到腫瘤組織，發(fā)揮療效，減少化學藥物的毒副作用。此外還可以利用腫瘤組織高表達的受體對納米制劑表面進行修飾，將藥物靶向的傳遞到腫瘤組織，提高納米制劑的攝取量。常用的腫瘤靶向配體有葉酸，環(huán)狀RGD，轉鐵蛋白等。透明質酸（hyaluronic?acid,HA）是一種體內廣泛存在的糖胺多糖，其和蛋白質、核酸一樣，是構成細胞外基質和細胞間質的主要成分，它是由約2000-25000個β-N-乙酰氨基葡糖和D-葡糖醛酸單糖構成的連續(xù)重復的線性分子，因此HA被認為是一種生物相容性良好，可降解的靶向分子，在體內其主要和CD44受體結合，而在腫瘤組織如上皮腫瘤組織、卵巢腫瘤組織、直腸腫瘤組織、急性白血病等都含有過量表達的CD44受體，因此HA作為抗腫瘤藥物的靶向載體，可借助其與腫瘤細胞表面的CD44受體之間的特異性結合，使更多的藥物分子進入腫瘤組織，增加抗腫瘤藥物在腫瘤部位的蓄積，從而有效地抑制腫瘤細胞的轉移和生長。

環(huán)糊精（Cyclodextrins）是由D-吡喃葡萄糖單元以α-1,4糖苷鍵連接的環(huán)狀低聚寡糖，根據(jù)其所含的葡萄糖單元數(shù)目的不同，常見的環(huán)糊精分為α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，γ-環(huán)糊精。環(huán)糊精類分子的特點是其具有一定尺寸的疏水性空腔，可以選擇性的包合多種客分子，形成包合物。環(huán)糊精及其衍生物在藥學上的經(jīng)典應用主要集中在以下幾個方面：①增加難溶性藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度；②改善藥物的穩(wěn)定性；③使揮發(fā)油類等易揮發(fā)藥物粉末化，防止藥物揮發(fā)；④掩蓋藥物的不良氣味，降低藥物的刺激性；⑤利用疏水性環(huán)糊精，延緩藥物的釋放，降低藥物釋放速率；⑥促進藥物的經(jīng)皮和粘膜吸收。隨著納米技術在藥物傳遞領域的應用，環(huán)糊精聚合物廣泛應用于化學藥物和基因傳遞系統(tǒng)，如CRXL101，將羥基喜樹堿（CPT）通過酯鍵連接到β-環(huán)糊精-聚乙二醇嵌段共聚物上，在羥基喜樹堿與環(huán)糊精分子內和分子間的包合作用力驅動下，其自組裝粒徑為40-50nm納米粒，CRXL101不但能提高CPT的溶解度，改善CPT的穩(wěn)定性，還能通過EPR效應傳遞到腫瘤組織。其表面的PEG分子不但改善了載體材料生理相容性，還能夠避免網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)（RES）的攝取，增加循環(huán)時間，增加CPT的抗腫瘤作用。

基于以上背景技術，本發(fā)明以透明質酸-環(huán)糊精-金剛烷聚乙二醇為骨架，利用環(huán)糊精的包合作用力，包合疏水性為客分子，形成超分子載藥系統(tǒng)，用于抗腫瘤藥物的傳遞。

發(fā)明內容

本發(fā)明所解決的技術問題是提供一種透明質酸-環(huán)糊精-金剛烷聚乙二醇載體，同時提供了該類載體的制備方法。

本發(fā)明同時提供了一種安全高效的藥物傳遞系統(tǒng)：該系統(tǒng)以透明質酸-環(huán)糊精-金剛烷聚乙二醇為載體，利用環(huán)糊精的包合作用力，包合疏水性藥物，自組裝形成納米粒形成超分子載藥系統(tǒng)。其優(yōu)點在于，這種納米給藥體系既可以通過EPR效應將藥物被動的傳遞到腫瘤組織，又可以通過透明質酸的腫瘤靶向作用，提高藥物的抗腫瘤效果。表面的PEG分子可以有效避免網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)攝取，延長體內循環(huán)時間。

所述的環(huán)糊精為α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，γ-環(huán)糊精，或經(jīng)過對甲基苯磺酰修飾，馬來酸酐修飾，羥丙基修飾，甲基，乙基修飾，磺丁基修飾的上述環(huán)糊精的衍生物；

透明質酸與環(huán)糊精的摩爾比為1：1-20，優(yōu)選1：3-10，更優(yōu)選1：3-5，

所述的透明質酸分子量為7,000-200,000道爾頓分子量。優(yōu)選：7000-100,000,優(yōu)選9000-12,000。

所述的聚乙二醇的分子量為500-100，000，優(yōu)選：2000-5000。也可以是上述的聚乙二醇衍生物如聚乙二醇單甲醚，優(yōu)選聚乙二醇單甲醚。

本發(fā)明所提供的載體的制備方法，包括如下步驟：1透明質酸-環(huán)糊精的合成。2.金剛烷-聚乙二醇的合成。3.超分子包合物載體的制備。其中1和2是3的基礎。