[發明專利]一種貝曲西班的改進的制備方法

有效

• 申請號: 201310664433.2
• 申請日: 2013-12-10
• 公開（公告）號: CN104693114B
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 陳大峰;惠帥;胡志鵬;高炳坤;程睿;賈曉曼;劉曉鳳;羅杰;向志祥
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及貝曲西班（圖1）的一種改進制備方法。與現有技術相比，該制備方法克服了高腐蝕性氯化氫氣體的使用、“三廢”處理負擔較重、產品不易精制純化等不足。該制備方法的主要特征為：在非質子性溶劑中，使用金屬有機化合物RMR’(M選自Mg、Zn，R選自Cl、Br、I、烷基或芳基，R’選自烷基或芳基)與二甲胺或其鹽反應；然后，將所得的反應液與式II化合物或其鹽反應，制得貝曲西班。該改進新方法原材料易得、反應條件溫和、操作簡便，產品質量優良，成本較低，更適合工業化大生產。

技術領域

本發明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及一種貝曲西班的改進的制備方法。

背景技術

貝曲西班（Betrixaban），化學名為：N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-[(二甲氨基)亞氨基甲基]苯甲?；鵠氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺，結構如式I所示：

貝曲西班，一種口服小分子化合物，直接Xa因子抑制劑，最早由Millennium開發，后轉讓給美國Portola Pharmaceuticals。本品主要用于預防和治療深部靜脈血栓形成和矯形外科術后的肺部栓塞，同時還能用于預防房顫導致的中風，此外還可作為心肌梗塞和中風的二線預防用藥。目前國外正處于III期臨床研究中。

專利文獻CN1391555A、CN101595092A、CN102762538A等先后公開了貝曲西班的制備方法。

專利文獻CN1391555A最早公開了如下制備方法（見方案1）：

如方案1所示，該工藝是以2-氨基-5-氯吡啶（VII）和5-甲氧基-2-硝基苯甲酸（VI）為原料在三氯氧磷和吡啶條件下經酰胺化反應得到化合物V；化合物V經二氯化錫還原得到化合物IV；化合物IV與對氰基苯甲酰氯(III)發生酰胺化反應得到化合物II；其后，化合物II先在高濃度的氯化氫甲醇溶液中反應，然后脫去反應體系中的氯化氫，再與二甲胺反應，最后經柱層析分離純化得到貝曲西班I。該制備工藝最后一步需使用和處理大量的高腐蝕性的氯化氫氣體，對設備防腐要求高，且“三廢”處理負擔較重；另外，最后的柱層析分離純化也不利于工業化的實施。

針對方案1工藝的不足，專利文獻CN101595092A對工藝進行了改進，其中最為顯著的是將最后一步的酸性反應條件替換成了堿性反應條件，即先在四氫呋喃中用正已基鋰和二甲胺制成二甲胺基鋰，然后二甲胺基鋰與化合物II反應，經后處理分離得到貝曲西班I，收率可達77%，HPLC純度約98%，但其中含式VIII所示的脫氯雜質約1%。（見方案2）。

如方案2所示，該方法不僅避免了強腐性氣體氯化氫的使用，減少設備防腐和“三廢”處理的負擔；而且簡化了后處理操作，有利于工業化應用。但是，該方法所使用的試劑正已基鋰價格昂貴且運輸貯存條件較為苛刻，導致產品的生產成本較高。另外，該方法制得的產品含有一些較難除去的雜質，如脫氯雜質含量達1%；進一步的，專利文獻CN102762538A也指出，用該方法制備貝曲西班I時易生成兩種副產物，即脫氯雜質VIII和脫甲基雜質IX，即使經過成鹽純化，它們的含量也可能分別高達0.25%，這些與貝曲西班I結構類似雜質的產生不利于貝曲西班的進一步純化和精制收率的提高。

專利文獻CN102762538A公開了貝曲西班的另一條制備路線（見方案3）。