[發明專利]一種脫氧C-糖苷類SGLT2抑制劑的合成方法及其中間產物

有效

• 申請號: 201310659301.0
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN104098536A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 趙桂龍;劉冰妮;魏群超;王玉麗;劉鵬;李川;孔維苓;徐為人;湯立達;鄒美香
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10;C07D309/30;C07H15/04;C07H15/18;C07H1/00
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

技術領域

本發明涉及可以用于糖尿病治療的一種脫氧C-糖苷類SGLT2抑制劑，更具體地來講涉及該脫氧C-糖苷類SGLT2抑制劑的工業化合成方法及其中間產物。?

背景技術

本發明人在CN201210553525.9中公開了化合物(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基]-1,6-二脫氧-D-葡萄糖（為描述方便，以下簡稱為I-D1-6）作為Na⁺-葡萄糖共轉運子2（sodium-dependent?glucose?cotransporter?2）抑制劑，該化合物可以用于制備治療糖尿病的藥物。?

在進一步的研究中本發明人發現，CN201210553525.9中公開的用來制備上述化合物I-D1-6的方法是以dapagliflozin為原料的（如下所示）。由于dapagliflozin價格昂貴，因此該路線在工業化方面成本很高。?

本發明提供了化合物I-D1-6的合成新方法，該方法具有操作簡便，成本低等優點，適合I-D1-6的大規模工業化生產。?

發明內容

本發明提供了一種(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基]-1,6-二脫氧-D-葡萄糖的合成方法，所述方法包括：?

（1）以化合物M-1為起始原料，化合物M-1經脫碘后得到化合物M-2，?

（2）將化合物M-2酸性水解脫去甲基，得到化合物M-3，?

（3）將化合物M-3氧化，得到化合物M-4，?

（4）用烷基鋰試劑或金屬鎂處理(2-氯-5-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲烷，得到對應的芳基鋰或芳基鎂，然后將其與化合物M-4反應得到加成產物M-5'，將化合物M-5'在酸催化下與甲醇反應得到化合物M-5，?

（5）將化合物M-5還原，得到化合物M-6，?

（6）將化合物M-6乙酰解，轉變為化合物M-7，?

（7）將化合物M-7脫乙酰基，得到產物I-D1-6，?

其中，任選地，所述步驟（6）和（7）被步驟（6'）和（7'）代替：?

（6'）將化合物M-6脫芐基，轉化為I-D1-6粗品，?

（7'）將粗品I-D1-6酰基化得到化合物M-7'，然后將化合物M-7'脫酰基，得到產物I-D1-6，式M-7'中的R²表示乙酰基、苯甲酰基或對甲基苯甲酰基，?

任選地，所述步驟（7'）被步驟（7''）代替：?

（7''）將粗品I-D1-6直接提純得到產物I-D1-6，?

其中，式M-1、M-2、M-3、M-4、M-5、M-5'和M-6中的Bn表示芐基，式M-1、M-2和M-5中的Me表示甲基，式M-5、M-5'、M-6、M-7、M-7'和I-D1-6中的Et表示乙基，式M-7中的Ac表示乙酰基。?

根據本發明提供的合成方法，其中，所述步驟（1）中的脫碘在選自如下的條件下進行：(a)n-Bu₃SnH/AIBN，其中n-Bu₃SnH為還原劑，用量為1.0～20當量，AIBN為催化劑，用量為0.1～10.0當量，AIBN為偶氮二異丁氰；(b)TMS₃SiH/AIBN，其中TMS₃SiH為還原劑，用量為1.0～20當量，AIBN為催化劑，用量為0.1～10.0當量，AIBN為偶氮二異丁氰；(c)LiAlH₄，用量為1.0～20當量；和(d)催化氫化，催化劑選自Pd/C和Pd(OH)₂，氫源選自氫氣、甲酸、甲酸銨和環己烯，優選為Pd/C作為催化劑的催化氫化。?

優選地，所述步驟（2）中的酸性水解在如下條件下進行：將M-2在酸存在下在溶劑中加熱，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸，優選為鹽酸，HCl在最終反應溶液中的濃?度優選為0.5～2.0M；所述溶劑選自水、C1～C5醇、醋酸、丙酮和丁酮，優選為醋酸。?