[發明專利]一種脫氧C-糖苷類SGLT2抑制劑的合成方法及其中間產物

有效

• 申請號: 201310659301.0
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN104098536A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 趙桂龍;劉冰妮;魏群超;王玉麗;劉鵬;李川;孔維苓;徐為人;湯立達;鄒美香
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10;C07D309/30;C07H15/04;C07H15/18;C07H1/00
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

1.(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基]-1,6-二脫氧-D-葡萄糖的合成方法，所述方法包括：

（1）以化合物M-1為起始原料，將化合物M-1脫碘得到化合物M-2，

（2）將化合物M-2酸性水解脫去甲基，得到化合物M-3，

（3）將化合物M-3氧化，得到化合物M-4，

（4）用烷基鋰試劑或金屬鎂處理(2-氯-5-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲烷，得到相應的芳基鋰或芳基鎂，然后將其與化合物M-4反應得到加成產物M-5'，將化合物M-5'在酸催化下與甲醇反應得到化合物M-5，

（5）將化合物M-5還原，得到化合物M-6，

（6）將化合物M-6乙酰解，轉變為化合物M-7，

（7）將化合物M-7脫乙?；?，得到產物(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基]-1,6-二脫氧-D-葡萄糖，記作：I-D1-6，

其中，任選地，所述步驟（6）和（7）被步驟（6'）和（7'）代替：

（6'）將化合物M-6脫芐基，轉化為粗品I-D1-6，

（7'）將粗品I-D1-6?；玫交衔颩-7'，然后將化合物M-7'脫?；玫疆a物I-D1-6，式M-7'中的R²選自乙?；?、苯甲?；蛯谆郊柞；?，

任選地，所述步驟（7'）被步驟（7''）代替：

（7''）將粗品I-D1-6直接提純得到產物I-D1-6，

其中，式M-1、M-2、M-3、M-4、M-5、M-5'和M-6中的Bn表示芐基，式M-1、M-2和M-5中的Me表示甲基，式M-5、M-5'、M-6、M-7、M-7'和I-D1-6中的Et表示乙基，式M-7中的Ac表示乙?；?。

2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述步驟（1）中的脫碘在選自如下的條件下進行：(a)n-Bu₃SnH/AIBN，AIBN為偶氮二異丁氰；(b)TMS₃SiH/AIBN；(c)LiAlH₄；和(d)催化氫化，催化劑選自Pd/C和Pd(OH)₂，氫源選自氫氣、甲酸、甲酸銨和環己烯，優選為Pd/C作為催化劑的催化氫化；

優選地，所述步驟（2）中的酸性水解在如下條件下進行：將M-2在酸存在下在溶劑中加熱，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸，優選為鹽酸；所述溶劑選自水、C1～C5醇、醋酸、丙酮和丁酮，優選為醋酸；

優選地，所述步驟（3）中的氧化在選自如下的條件下進行：(a)Ac₂O/DMSO；和(b)(COCl)₂/DMSO/Et₃N，優選為Ac₂O/DMSO；

優選地，在所述步驟（4）中，所述烷基鋰選自正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰和異丁基鋰，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸；

優選地，所述步驟（5）中的還原條件為在路易斯酸存在下用Et₃SiH還原，所述路易斯酸選自BF₃·Et₂O、AlCl₃、SnCl₂、SnCl₄、ZnCl₂和TMSOTf，優選為BF₃·Et₂O；

優選地，所述步驟（6）中的反應條件為路易斯酸/Ac₂O，其中所述路易斯酸選自BF₃·Et₂O和TMSOTf；

優選地，所述步驟（7）中的脫乙酰基在選自如下的條件下進行：(a)MOH/質子溶劑/H₂O，其中，MOH選自NaOH、KOH和LiOH；質子溶劑選自MeOH、EtOH、異丙醇和丙醇；(b)NaOR/ROH，其中，R選自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr；和(c)R¹NH₂/質子溶劑，其中，R¹選自H、Me和Et，質子溶劑選自MeOH、EtOH、異丙醇、正丙醇和叔丁醇；

優選地，所述步驟（6'）中的脫芐基在選自如下的條件下進行：(a)AlCl₃/苯甲醚；(b)三氟甲磺酸/三氟乙酸/二甲硫醚/間甲酚/1,2-乙二硫醇；(c)三甲基碘硅烷；(d)BCl₃；和(e)催化氫化，催化劑選自Pd/C和Pd(OH)₂；

優選地，所述步驟（7'）中的酰基化在選自如下的條件下進行：(a)Ac₂O/吡啶，任選地添加DMAP(4-二甲氨基吡啶)作為催化劑；(b)AcONa/Ac₂O；(c)AcCl/有機堿；(d)苯甲酰氯/有機堿；和(e)對甲基苯甲酰氯/有機堿，其中，所述有機堿選自三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶和三甲基吡啶；

優選地，所述步驟（7'）中的脫?；谶x自如下的條件下進行：(a)MOH/質子溶劑/H₂O，其中，MOH選自NaOH、KOH和LiOH，質子溶劑選自MeOH、EtOH、異丙醇和丙醇；(b)NaOR/ROH，R選自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr；和(c)R¹NH₂/質子溶劑，其中R¹選自H、Me和Et，質子溶劑選自MeOH、EtOH、異丙醇、正丙醇和叔丁醇；

優選地，所述步驟（7''）中提純的方法選自重結晶、柱層析以及重結晶與柱層析的組合。