[發明專利]包含羥考酮和羅通定的緩釋片劑

有效

• 申請號: 201310659013.5
• 申請日: 2013-12-09
• 公開（公告）號: CN103637998A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 韓彬
• 申請（專利權）人: 韓彬
• 主分類號: A61K9/24
• 分類號: A61K9/24;A61K31/485;A61K47/18;A61K47/04;A61P25/04;A61P29/00;A61K31/4375
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發明領域

本發明涉及一種鎮痛藥物，其中包含羥考酮和羅通定。特別地，本發明涉及包含羥考酮和羅通定的緩釋片劑藥物組合物，更特別地，本發明緩釋片劑由兩層或者更多層構成，從而可以同時實現起效快以及起效持久的功能。

背景技術

羥考酮，化學名：4,5α-環氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷-6-酮，英文名：4,5α-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methyl-morphinan-6-one。結構式如下：

羥考酮在臨床上常用其鹽酸鹽，例如美國藥典usp35nf30、英國藥典BP2010、歐洲藥典7.0版、日本藥局方14版，均收載其鹽酸鹽。

羥考酮是從生物堿蒂巴因(thebaine)提取合成的半合成阿片類藥，于1917年開始臨床應用，主要用于術后急性疼痛的治療。其主要作用于中樞神經系統和平滑肌，為阿片類激動劑，用于鎮痛，沒有劑量封頂效應，同時具有抗焦慮作用。已有報道顯示羥考酮具有組胺釋放的副作用較嗎啡少；血漿羥考酮水平穩定、波動幅度小；用藥劑量與血藥濃度相關性好、血藥濃度與藥效作用相關性好；生物利用率受年齡因素影響小；腎功能低下時仍然可以相對安全使用；幻覺、瘙癢等不良反應少見；主要代謝產物無藥理活性等特點。臨床證據表明：羥考酮單一制劑對中、重度疼痛療效良好，目前被作為嗎啡替代藥物用于晚期癌痛控制。目前該藥的劑型主要是片劑、注射劑和口服溶液劑。

藥理作用:鹽酸羥考酮是一種阿片類鎮痛藥，為純阿片受體激動劑，其主要治療作用為鎮痛。與其他所有純阿片受體激動劑相同，羥考酮隨劑量增加鎮痛作用增強，而混合阿片受體激動/拮抗劑或非阿片類鎮痛藥則不同，劑量增加其鎮痛作用僅增加至有限的程度。對于純阿片受體激動型鎮痛藥，沒有確定的最大給藥劑量，鎮痛作用的最高限度只能通過副作用來確定，較為嚴重的副作用可能包括嘈睡、呼吸抑制。羥考酮鎮痛作用的確切機制尚不清楚。在腦與脊髓中發現了一些具有類阿片作用內源性物質的特異性CNS阿片受體，可能與羥考酮的鎮痛作用有關。羥考酮通過直接作用于腦干呼吸中樞產生呼吸抑制作用，包括對二氧化碳和電刺激的反應性降低。羥考酮直接作用于咳嗽中樞而抑制咳嗽反射。在低于常規鎮痛劑量下可能會產生鎮咳作用。羥考酮可導致瞳孔縮小，即使是完全很暗的環境中也會如此。在羥考酮過量的情況下可能會出現明顯的瞳孔散大而非瞳孔縮小。

毒理研究表明，羥考酮Ames試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。人淋巴細胞染色體畸變試驗中，在無代謝活化時劑量達1500μg/ml時、有代謝活化劑量達5000μg/ml處理48小時時結果為陰性，但在有代謝活化處理24小時時結果為陽性(劑量≥1250pg/ml)；在小鼠淋巴瘤試驗中，在有代謝活化劑量≥50μg/ml、無代謝活化劑量≥400μg/ml時結果為陽性。大鼠與家兔經口給予羥考酮劑量分別達8mg/kg與125mg/kg，未見羥考酮所致的胎仔異常。上述劑量按mg/kg計算分別相當于人160mg/天劑量的3倍與46倍。

已上市銷售的羥考酮緩釋片劑奧施康定，口服后，會出現兩個釋放相，即提供快速鎮痛的早期快釋放相和隨后的持續釋放相，藥物持續作用12小時。奧施康定吸收良好，口服生物利用度為60%-87%，與即釋口服制劑的相對生物利用度為100%。健康志愿者多次用藥后，24-36小時內達穩態血藥濃度。用藥劑量與血藥峰值濃度(Cmax)，以及用藥劑量與藥時曲線下面積(AUC)成比例變化。其平均表觀消除半衰期為4.5小時，約1天內達穩態。羥考酮的主要代謝物是去甲羥考酮和羥氫嗎啡酮，代謝物主要經腎臟排泄。口服奧施康定后約3小時達血藥峰值濃度。奧施康定10mg每12小時服用一次與羥考酮普通制劑5mg每6小時服用一次相比較，峰谷血藥濃度相同。奧施康定的羥考酮釋放不受pH值影響。攝人高脂食物不影響該藥物吸收及峰值濃度。年齡：老年人的AUC較青年人增加15%。性別：在調整體重的基礎上，女性血漿羥考酮平均濃度比男性高25%。腎功能障礙：與正常人相比較，輕中度腎功能障礙患者的血漿羥考酮和去甲羥考酮峰值濃度分別增高約50%和20%；羥考酮、去甲羥考酮和羥氫嗎啡酮的AUC分別增高約60%、60%和40%。羥考酮的清除半衰期僅延長1小時。輕中度肝功能障礙：與正常人相比較，輕中度肝功能障礙患者的血漿羥考酮和去甲羥考酮峰值濃度分別增高約50%和20%，AUC分別增高約95%和75%。血漿羥氫嗎啡酮峰濃度和AUC降低15%～50%。羥考酮的清除半衰期延長2.3小時。