[發(fā)明專利]一種2-氟-4-硝基苯甲腈的清潔生產(chǎn)方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310658793.1
• 申請(qǐng)日: 2013-12-06
• 公開（公告）號(hào): CN103694137A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙昊昱;劉媛;蔣濤;呂瀟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07C255/50
• 分類號(hào): C07C255/50;C07C253/14
• 代理公司: 無錫大揚(yáng)專利事務(wù)所(普通合伙) 32248
• 代理人: 何軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種2-氟-4-硝基苯甲腈的生產(chǎn)方法，尤其涉及一種可作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑和蛋白激酶抑制劑的藥物中間體的2-氟-4-硝基苯甲腈的在重氮化溴代反應(yīng)階段加以改進(jìn)的清潔生產(chǎn)方法。?

背景技術(shù)

2-氟-4-硝基苯甲腈的英文名稱為2-Fluoro-4-nitrobenzonitrile，分子式為C7H3FN2O2，是一種醫(yī)藥中間體，是一種可作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑的藥物中間體，該抑制劑可用于治療癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、子宮內(nèi)膜異位或牛皮癬等疾病。?

目前關(guān)于合成2-氟-4-硝基苯甲腈的幾種方法，詳見趙昊昱等在2010年2月17日公開的發(fā)明專利《一種2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法》（專利號(hào)為ZL200910034970.2）中的相關(guān)內(nèi)容。?

在上述專利中提到，由3,4-二氟硝基苯為原料，經(jīng)氨解、重氮化溴代以及氰化反應(yīng)合成2-氟-4-硝基苯甲腈。合成路線如下所示：?

該合成方法雖然具有主原料價(jià)廉、原料毒性相對(duì)較低，以及成品2-氟-4-硝基苯甲腈的純度高（含量≥99.0%，HPLC）等優(yōu)點(diǎn)，但是在重氮化溴代反應(yīng)階段存在一些缺陷。主要集中反映在以下兩個(gè)方面：?

一是該階段所生成的廢液量較大，每生成1T2-氟-4-硝基溴苯的同時(shí)，會(huì)伴隨產(chǎn)生20～30T的酸性廢液，如此數(shù)量的廢液導(dǎo)致環(huán)保壓力令人堪憂；?

二是該階段中需使用冷凍設(shè)備將反應(yīng)溫度控制在0～5℃，其生產(chǎn)能耗相對(duì)較高。?

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種2-氟-4-硝基苯甲腈的清潔生產(chǎn)方法，該方法能有效降低在重氮化溴代反應(yīng)階段反應(yīng)所生成的廢液量，而且能將該階段的反應(yīng)溫度從0～5℃提升至40～80℃從而降低反應(yīng)的能耗。?

本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容為，一種2-氟-4-硝基苯甲腈的清潔生產(chǎn)方法，其步驟如下：?

(1)、向反應(yīng)釜中投入氫溴酸和銅粉，氫溴酸和銅粉的摩爾比為5.0:1～15.0:1，攪拌升溫至95～105℃，再保溫2～5h，然后降溫至40～80℃，向此溶液中攪拌下分別加入2-氟-4-硝基苯胺、水和二氯乙烷，2-氟-4-硝基苯胺的加入量與氫溴酸的摩爾比為1:2.2～1:10.7，2-氟-4-硝基苯胺與水的摩爾比為1:5.0～1:20.5，2-氟-4-硝基苯胺與二氯乙烷的摩爾比分別為1:2.0～1:7.5，加入完畢后在40～80℃保溫0.5～5h，然后再向此混合溶液中緩慢滴加2-氟-4-硝基苯胺摩爾量1.0～5.5倍濃度為10.0～37.0重量%的NaNO2溶液，并且保持反應(yīng)溫度為40～80℃，滴完后保溫并攪拌0.5～5h；然后靜置后油水分層，水層用2-氟-4-硝基苯胺摩爾量1.0～7.5倍用量的二氯乙烷萃取后與油層合并，經(jīng)干燥及減壓蒸餾去除溶劑二氯乙烷，所得粗品再用2-氟-4-硝基苯胺摩爾量1.0～8.5倍用量的甲苯進(jìn)行重結(jié)晶，得到含量＞99.0%（GC）的棕黃色晶體2-氟-4-硝基溴苯；?

(2)、將步驟(1)中制得的2-氟-4-硝基溴苯和氰化亞銅在NMP(N-甲基吡咯烷酮)為溶劑的條件下發(fā)生氰化反應(yīng)生成成品2-氟-4-硝基苯甲腈。?

在上述一種2-氟-4-硝基苯甲腈的清潔生產(chǎn)方法中，2-氟-4-硝基溴苯和氰化亞銅在NMP為溶劑的條件下發(fā)生氰化反應(yīng)生成2-氟-4-硝基苯甲腈的過程，參考發(fā)明專利《一種2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法》（專利號(hào)為ZL200910034970.2）中關(guān)于合成2-氟-4-硝基苯甲腈的相關(guān)內(nèi)容，其為：將氰化亞銅溶解到甲苯和NMP混合的溶液中，氰化亞銅、甲苯和NMP的摩爾比為1:1.3～3.0:3.0～4.5，攪拌全溶后升溫到155～165℃后用水分器脫去水份和甲苯，然后降溫到140～150℃投入步驟(2)中制得的2-氟-4-硝基溴苯，氰化亞銅與2-氟-4-硝基溴苯的摩爾比為1:0.75～0.85；加完后在150～160℃保溫反應(yīng)3～7小時(shí)，GC檢測(cè)至2-氟-4-硝基溴苯無；降至室溫，在攪拌下把溶液倒入2-氟-4-硝基苯腈的粗品摩爾量5.0～7.5倍濃度為40～50重量%的醋酸乙酯水溶液中，過濾去除銅鹽，濾餅用2-氟-4-硝基苯腈的摩爾量2.3～3.3倍的醋酸乙酯洗滌萃取，合并油層，再用水洗滌油層，最后用無水硫酸鎂干燥后負(fù)壓脫溶，得到棕黃色的2-氟-4-硝基苯腈粗品，再用2-氟-4-硝基苯腈的粗品摩爾量1.5～3.5倍的甲苯進(jìn)行重結(jié)晶，最后得到黃色晶體狀產(chǎn)品2-氟-4-硝基苯腈。?