[發明專利]一種制備10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的方法

在審

• 申請號: 201310657397.7
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN104693154A
• 公開（公告）日: 2015-06-10
• 發明（設計）人: 李偉平;周純江
• 申請（專利權）人: 大連市西崗區眾源生辦公設備商行
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 趙淑梅

技術領域

本發明涉及一種制備10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的方法，屬于醫藥工業領域。

背景技術

現有技術可以通過10-去乙酰巴卡亭Ⅲ化學合成紫杉醇，因此制備10-去乙酰巴卡亭Ⅲ具有工業價值，但是現有技術制備10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的缺陷為高純度的10-去乙酰巴卡亭Ⅲ卻低收率，高收率的10-去乙酰巴卡亭Ⅲ卻低純度。

發明內容

本發明通過等度反相分離得到了高純度高收率的10-去乙酰巴卡亭Ⅲ，解決了上述問題。

本發明提供了一種制備10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的方法，所述方法包括如下步驟：

①將原料溶解在溶劑中，所述原料與溶劑的質量體積比為10～30g/L，所述原料包括10-去乙酰巴卡亭Ⅲ、紫杉醇、7-表紫杉醇、三尖衫寧堿，所述溶劑為乙腈與去離子水，乙腈與去離子水的體積比為40：60～60：40；

②將溶解后原料泵入反相制備柱中，用步驟①中的溶劑洗脫6～10個柱體積，所述原料與反相填料的質量比為1：100～1000；

③將制備柱流出液按先后順序每1/10～1個柱體積收集一次，共收集6～100個餾分；

④將步驟③中10-去乙酰巴卡亭Ⅲ含量≥90%的餾分合并、水浴30～35℃蒸發至固體析出、過濾、干燥、結晶、過濾、干燥。

現有技術采用甲醇溶解原料，本發明采用乙腈-水，但本發明不易直接用乙腈-水溶解原料，需先用乙腈溶解原料后再補入水，采用乙腈-水溶解原料的優點為對反相分離沒有極性不同的影響。

現有技術采用梯度洗脫分離原料，本發明采用等度洗脫分離原料，等度洗脫優點為在滿足分離度的前提下使柱分離的操作簡化，易于色譜柱的再生，易于流動相的回收再利用。

現有技術根據紫外檢測器檢測結果收集10-去乙酰巴卡亭Ⅲ，本發明采用制備柱流出液按先后順序每1/10～1個柱體積收集一次的方式收集10-去乙酰巴卡亭Ⅲ，按柱體積收集能彌補紫外檢測器在檢測時看不到包在目標峰中雜質的缺陷，避免了因為紫外檢測器缺陷造成的已分離開的雜質重新混入紫杉醇中。

本發明所述步驟④從乙腈-水中蒸出10-去乙酰巴卡亭Ⅲ，不僅起到固液分離的作用還起到除去水溶性雜質的作用，省去了一步結晶工藝。

本發明所述步驟①中乙腈與去離子水的體積比優選為45：55～55：45。

本發明所述步驟②中反相填料優選為十八烷基鍵合硅膠。

本發明所述步驟②中原料與反相填料的質量比優選為1：200～1000。

本發明所述原料中優選為10-去乙酰巴卡亭Ⅲ含量為1～20%、紫杉醇含量為50～90%、7-表紫杉醇含量為1～20%、三尖衫寧堿含量為1～20%。

本發明所述原料來源于從含10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的浸膏中經過樹脂分離或正相色譜分離后得到的含10-去乙酰巴卡亭Ⅲ粗品。

本發明有益效果為：

①制備的10-去乙酰巴卡亭Ⅲ純度高、收率高；

②反相層析操作條件簡單；

③成本低適合工業化生產。

具體實施方式

下述非限制性實施例可以使本領域的普通技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。

實施例1

一種制備10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的方法，所述方法包括如下步驟：

①將30g原料溶解在550ml乙腈中，溶解后加入450ml去離子水，所述原料包括16%的10-去乙酰巴卡亭Ⅲ、67%的紫杉醇、3%的7-表紫杉醇、4%的三尖衫寧堿。

②將溶解后原料泵入裝有4kg反相填料的制備柱中，所述反相填料為十八烷基鍵合硅膠；用乙腈-水洗脫8個柱體積，所述乙腈與水的體積比為55：45。

③將制備柱流出液按先后順序1/10個柱體積收集一次，共收集80個餾分；

④將步驟③收集的80個餾分TLC檢測，檢測后將含10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的餾分HPLC檢測，將10-去乙酰巴卡亭Ⅲ含量≥90%的餾分合并、水浴35℃減壓蒸餾至固體析出、4℃放置12h后過濾、干燥、丙酮-石油醚結晶、過濾、干燥。

得到10-去乙酰巴卡亭Ⅲ含量為98.4%，收率為97.7%。

實施例2

一種制備10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的方法，所述方法包括如下步驟：

①將15g原料溶解在250ml乙腈中，溶解后加入250ml去離子水，所述原料包括18%的10-去乙酰巴卡亭Ⅲ、56%的紫杉醇、4%的7-表紫杉醇、8%的三尖衫寧堿。