[發明專利]糖苷化紫杉烷類化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201310654310.0
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN104693252A
• 公開（公告）日: 2015-06-10
• 發明（設計）人: 沈競康;繆澤鴻;陳越磊;顧相應;宋姍姍;王昕;陳驎
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;C07H1/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;王榮

技術領域

本發明屬于合成糖化學以及藥物化學領域，具體而言，本發明涉及一類新穎的糖苷化紫杉烷類化合物及其制備方法。

背景技術

多種天然產物(如多酚類、萜類、多環抗腫瘤抗生素、核苷類化合物、大多數生物活性的蛋白質)均含有糖苷片段，對多種分子進行人工糖苷化修飾后發現了增強的或改變的理化性質或生物活性。這些信息提示：通過對現有的生物活性化合物或含有優勢骨架的化合物結構進行以多樣性為目標的糖苷化修飾，有可能成為發現新型生物活性化合物的新穎和高效的手段。

紫杉烷類化合物主要包括紫杉醇（paclitaxel）、多西紫杉醇（docetaxel）和卡巴他賽（cabazitaxel）等，它們具有良好的抗腫瘤活性，在臨床上用于治療多種惡性腫瘤，包括肝癌、腸癌(例如大腸癌)、乳腺癌、頭頸部癌、肺癌(例如小細胞肺癌)、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、前列腺癌等。但其水溶性差，妨礙了制劑的使用。為解決其水溶性問題，已開發了多種制劑手段以及結構改造方案。結構改造方案主要包括在紫杉烷類化合物的羥基上衍生出氨基酸片段、親水多羥基短鏈片段以及糖片段等，增加其水溶性。對紫杉醇的beta-氨基葡萄糖苷化修飾已經產生了水溶性明顯提高，且生物活性良好的新結構。但紫杉醇類化合物結構復雜，對多種化學轉化條件極為敏感，利用現有糖苷化反應條件對其進行糖苷化修飾的收率較低，副產物較多；同時還要求使用多步保護和脫保護反應，總收率更低。因此迄今只有少量的糖苷化紫杉醇見諸報道(參見M.F.Holick,H.Ramanathan,A&D?Bioscience,Inc.,WO2003086312A2,2003;b)M.Mitsukuchi,H.Wada,Y.Sekiguchi,C.Yokoo,K.Hatayama,WO9606852A1,1996)，多西紫杉醇(docetaxel)的糖苷化產物尚未見諸報道。紫杉醇和多西紫杉醇的結構如下式所示：

糖苷化反應通常由含有1-離去基和保護基的糖苷化試劑與將要被糖苷化的羥基化合物在縛酸劑、催化劑或促進劑的作用下完成。下表簡要概括了現有技術中常用的糖苷化反應的試劑種類，并列出了這些方法的缺點。

上表中的最后一欄，以碘代糖苷作為糖苷化試劑，常用DIPEA作為縛酸劑，用于除去反應中釋放出的HI，同時加入TBAI，可以促進反應的進行(見a)M.J.Hadd,J.Gervay,Carbohydrate?Research1999,320,61-69;b)P.J.Meloncelli,A.D.Martin,T.L.Lowary,Carbohydrate?Research2009,344,1110-1122.)。該反應的條件已經較為溫和，但我們在實驗中發現，DIPEA等堿的存在還是有可能對高度敏感的生物活性分子具有破壞作用。

由此可見，現有技術中的糖苷化方法并不適用于如紫杉醇或多西紫杉醇等高度敏感的生物活性分子的糖苷化修飾，因此仍需要一種反應條件溫和、步驟簡便的糖苷化方法以制備并分離純化具有更好的溶解度的生物活性分子，尤其是糖苷化紫杉醇和糖苷化多西紫杉醇。

發明內容

本發明的一個目的為提供一類式I所示的糖苷化紫杉醇或式II所示的糖苷化多西紫杉醇：

其中，R為吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基；R’為吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基；

所述吡喃糖基為D-或L-吡喃葡萄糖基、D-或L-吡喃甘露糖基、D-或L-吡喃半乳糖基、D-或L-吡喃N-乙酰基半乳糖胺基、D-或L-吡喃N-乙酰基葡萄糖胺基、D-或L-吡喃鼠李糖基、或者D-或L-吡喃巖藻糖基；

所述呋喃糖基為D-或L-呋喃核糖基、D-或L-呋喃阿拉伯糖基、D-或L-呋喃木糖基、D-或L-呋喃來蘇糖基、或者D-或L-2-脫氧呋喃核糖基；

所述寡糖基為D-吡喃葡萄糖基-beta-(1→4)-D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖基-alpha-(1→4)-D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃甘露糖基-alpha-(1→4)-D-吡喃甘露糖基、D-吡喃甘露糖基-beta-(1→4)-D-吡喃甘露糖基、或D-吡喃（2-O-氨基甲酰基）甘露糖基-alpha-(1→4)-L-吡喃古洛糖基。

本發明另一個目的為提供制備式I和式II化合物的方法，所述方法按照如下反應式1進行：

反應式1

步驟a：在烯烴、分子篩和溶劑的存在下，使化合物A與紫杉醇反應，獲得B取代的紫杉醇衍生物；