[發明專利]一種酶促反應制備達比加群酯主要中間體的方法

有效

• 申請號: 201310653392.7
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN103710406B
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發明（設計）人: 鄭愛;孫建華;張瑾;陳昀
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C12P17/16
• 分類號: C12P17/16
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司11002
• 代理人: 王文君

技術領域

本發明涉及一種達比加群酯重要中間體的制備方法。屬化工和化學醫藥領域。

背景技術

達比加群酯（Dabigatran etexilate）是德國勃林格殷格翰公司開發的新型口服抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國和英國上市，商品名為Pradaxa，其化學結構如下：

目前有不少文獻與專利介紹了達比加群酯的合成，在這些合成路線中，大都將3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯作為合成達比加群酯的一個重要中間體。

如：美國專利WO2012152855和WO2010045900此步驟如下

如美國專利WO2009111997此步驟如下：

3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯分子式如下：

作為達比加群酯的一個重要的中間體，此步反應多采用化學催化合成的方法制備，其中催化劑和溶劑略有不同。此步傳統方法操作繁瑣，收率普遍不高。所用催化加如CDI或EDCl等活性較高不易保存開口后久放易變質影響此步反應的收率。

發明內容

本發明的目的即解決現有制備方法的不足，通過固定化酶Novozym435（已知酶）作為催化劑，得到一種操作簡單、反應條件溫和、易于得到高純度產品、收率較高適于工業化放大生產的制備方法。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種酶促反應制備達比加群酯主要中間體的方法，主要步驟如下：

步驟1：將3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯與2-(4-氰基苯胺基)乙酸加入到反應溶劑中混合溶解，后加入固定化酶Novozym435反應；

步驟2：反應結束后過濾除去固定化酶Novozym435，得有機相層及濾液；

步驟3：將所得有機層蒸去溶劑，得油狀物，加入醋酸回流反應；

步驟4：反應結束后蒸去醋酸，加入乙酸乙酯和堿性水溶液洗滌，萃取，將所得有機層蒸干即得3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯。

其中，步驟1中，3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯與中間體2-(4-氰基苯胺基)乙酸的摩爾比為1:1-1.2。固定化酶Novozym435與中間體3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的質量比為0.2-0.5：1。反應溫度為10-60℃，反應時間為10-24h。優選3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯與中間體2-(4-氰基苯胺基)乙酸的摩爾比為1:1。固定化酶Novozym435與中間體3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的質量比為0.3：1。反應溫度為室溫，反應時間為10h。上述反應條件溫和收率較高，操作簡便。

此外，步驟1中，所用溶劑為有機溶劑或離子液體或有機溶劑與離子液體按體積比1-3:1得到的混合溶劑，所述有機溶劑選自四氫呋喃，二氯甲烷或異丙醚；所述離子液體為離子液體[bmim]PF6或離子液體[bmim]BF4。離子液體較粘稠使反應物混合接觸不均勻較困難。離子液體加入二氯甲烷后很好的改變了流動性和混合性。從而加入該溶劑后收率有較大幅度的提高。

本發明所述的制備方法，步驟2中萃取劑為乙酸乙酯或二氯甲烷。

本發明所述的制備方法，步驟3中醋酸的加入量為該反應初始原料質量的2倍（此處為質量體積比，g/ml計），反應時間為2h，反應溫度為100～120℃，使反應順利進行反應完全。

本發明所述的制備方法，步驟4中，乙酸乙酯和水的體積比為2:1。

作為本發明的最佳實施方式，所述的方法具體為：將中間體3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g與中間體2-(4-氰基苯胺基)乙酸51.4g加入到300ml二氯甲烷中呈懸浮狀，加入離子液體[bmim]PF6100ml并且將30g固定化酶Novozym435加入反應液中，室溫攪拌10h，液相檢測原料反應完全；