[發明專利]一種酶促反應制備達比加群酯主要中間體的方法

有效

• 申請號: 201310653392.7
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN103710406B
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發明（設計）人: 鄭愛;孫建華;張瑾;陳昀
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C12P17/16
• 分類號: C12P17/16
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司11002
• 代理人: 王文君

1.一種酶促反應制備達比加群酯主要中間體的方法，主要步驟如下：

步驟1：將3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯與2-(4-氰基苯胺基)乙酸加入到反應溶劑中混合溶解，后加入固定化酶Novozym 435反應；

所述反應溶劑為有機溶劑與離子液體按體積比1-3:1得到的混合溶劑，所述有機溶劑選自二氯甲烷；所述離子液體為離子液體[bmim]PF6或離子液體[bmim]BF4；

所述固定化酶Novozym 435與中間體3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的質量比為0.2-0.5：1；

步驟2：反應結束后過濾除去固定化酶Novozym 435，得有機相層及濾液；

步驟3：將所得有機層蒸去溶劑，得油狀物，加入醋酸回流反應；

步驟4：反應結束后蒸去醋酸，加入乙酸乙酯萃取水洗滌，將所得有機層蒸干即得3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟1中，3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯與中間體2-(4-氰基苯胺基)乙酸的摩爾比為1:1-1.2。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟1中反應溫度為10-60℃，反應時間為10-24h。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟2中萃取劑為乙酸乙酯或二氯甲烷。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟3中醋酸的加入量為該反應初始原料質量的2倍，反應時間為2h，反應溫度為100-120℃。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟4中乙酸乙酯和水的體積比為2:1。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述的方法具體為：將中間體3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g與中間體2-(4-氰基苯胺基)乙酸51.4g加入到300ml二氯甲烷中呈懸浮狀，加入離子液體[bmim]PF6 100ml并且將30g固定化酶Novozym 435加入反應液中，室溫攪拌10h，液相檢測原料反應完全；

將固定化酶Novozym 435過濾除去，蒸去溶劑二氯甲烷，加入乙酸乙酯400ml分離有機層，有機層用純化水200ml洗滌，將乙酸乙酯蒸去，所得油狀物加入200ml冰醋酸中110℃反應2h反應畢，加入乙酸乙酯400ml純化水200ml洗滌，將乙酸乙酯蒸去得3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯乙酯。