[發明專利]異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201310653114.1
• 申請日: 2013-12-06
• 公開（公告）號: CN103641769A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 黃湘川;魏庚輝;寧兆倫;陳強強;郭鵬;謝國斌
• 申請（專利權）人: 愛斯特（成都）生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法。?

背景技術

異吲哚啉衍生物由于結構的特殊性，在有機顏料，醫藥，農藥，香料等領域顯示了獨特的優勢。在顏料方面，異吲哚啉系顏料在軟質聚氯乙烯中的耐遷移性和耐熱性均良好,也可用于聚烯烴、聚氯乙烯、聚苯乙烯、軟質聚氨酯等高分子材料,并可用于丙綸纖維，腈綸纖維的著色。在藥物方面，1,3-二氫異吲哚衍生物是HSP90抑制劑，可以用于治療與HSP90相關的疾病（腫瘤，病毒性疾病和糖尿病等）。異吲哚酮類衍生物可以用于預防和治療心律失常，特別是房性心律失常和室性心律失常。異吲哚啉羧酸酯衍生物是新型血管緊張素轉化酶抑制劑、新型利尿劑、新型多藥耐藥性抑制劑的活性結構單元。在糖尿病藥物米格列奈鈣的合成過程中，順式全氫異吲哚是其關鍵中間體，而反式全氫異吲哚則是質量研究中必須關注的雜質之一。上面提到的各種有用化合物都含有共同的基本結構單元——異吲哚啉。因此獲得易操作、收率高和適合工業化生產的異吲哚啉合成工藝，不僅有重要的理論價值，還有著廣闊的應用前景。?

目前關于制備異吲哚啉的文獻如下：?

Gawley?R.E.等開發了用鄰二甲苯為起始原料采用如下所示路線制備異吲哚啉的方法（參見J.Org.Chem.1988,53,5381–5383）。此方法第一步收率不高，提純困難，而且第一步產物不穩定，還會對眼睛和粘膜產生很強的刺激性，不利于大量合成。?

Wilton.E.研究小組利用鄰苯二甲酰亞胺為原料，用硼烷還原制備異吲哚啉（參見Inorganica?Chimica?Acta,2010,363,3222-3228）。該方法雖然步驟較短，收率中等，但是所使用的硼烷易燃、有劇毒，如果大量使用會有較大的安全隱患。反應式如下：?

如上所述，目前已報道的異吲哚啉的制備方法存在所用試劑毒性較大，收率低、純化困難，不適于大量生產的缺點。另外文獻中有一點沒有提及，就是異吲哚啉在空氣中不穩定，長期放置容易氧化變質。?

發明內容

本發明要解決的技術問題是現有合成異吲哚啉的方法所用試劑毒性較大，收率低、純化困難，產品在空氣中不穩定，不適于大量生產。?

本發明解決上述技術問題的方案是提供一種異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法。異吲哚啉鹽酸鹽在室溫條件下非常穩定，便于大量合成和儲存。?

上述異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法的合成步驟如下：將2-氰基苯甲酸酯還原得到(2-(氨甲基)芐基)甲醇；(2-(氨甲基)芐基)甲醇與鄰硝基苯磺酰氯反應得到氮-(2-(羥甲基)芐基)-2-硝基苯磺酰胺；氮-(2-(羥甲基)芐基)-2-硝基苯磺酰胺經關環反應，得到鄰硝基苯磺酰異吲哚啉；鄰硝基苯磺酰異吲哚啉用苯硫酚脫去鄰硝基苯磺酰保護基，得到異吲哚啉鹽酸鹽。?

上述異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法涉及的反應式為：?

上述異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法的具體操作步驟包括：?

a、(2-(氨甲基)芐基)甲醇的合成：將鄰氰基苯甲酸酯的四氫呋喃溶液在室溫下滴加至氫化鋁鋰（LiAlH₄）的四氫呋喃溶液中，滴加過程中保持內溫在30℃以下；加畢，繼續室溫反應至無原料剩余；然后停止反應，向反應液中緩慢加入四氫呋喃和水的混合溶液，過濾，干燥后濃縮得到(2-(氨甲基)芐基)甲醇；?

b、氮-(2-(羥甲基)芐基)-2-硝基苯磺酰胺的合成：將上述(2-(氨甲基)芐基)甲醇溶解于四氫呋喃中，再加入碳酸鉀和水，攪拌，室溫下滴加鄰硝基苯磺酰氯（NsCl）的四氫呋喃溶液，?

加畢室溫反應至無原料剩余；然后將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相合并、干燥，濃縮得到氮-(2-(羥甲基)芐基)-2-硝基苯磺酰胺；?

c、鄰硝基苯磺酰異吲哚啉的合成：將上述氮-(2-(羥甲基)芐基)-2-硝基苯磺酰胺和三苯基膦（PPh₃）溶解于的四氫呋喃中，N₂保護下降溫至0℃，在內溫不超過10℃的條件下，將偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）滴加到上述反應液中，加畢繼續反應至無原料剩余；然后將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相合并干燥，濃縮得到粗品，再柱層析得到鄰硝基苯磺酰異吲哚啉；?