[發(fā)明專利]異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310653114.1
• 申請日: 2013-12-06
• 公開（公告）號: CN103641769A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發(fā)明（設計）人: 黃湘川;魏庚輝;寧兆倫;陳強強;郭鵬;謝國斌
• 申請（專利權）人: 愛斯特（成都）生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫

1.異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：將2-氰基苯甲酸酯還原得到(2-(氨甲基)芐基)甲醇；(2-(氨甲基)芐基)甲醇與鄰硝基苯磺酰氯反應得到氮-(2-(羥甲基)芐基)-2-硝基苯磺酰胺；氮-(2-(羥甲基)芐基)-2-硝基苯磺酰胺經(jīng)關環(huán)反應，得到鄰硝基苯磺酰異吲哚啉；鄰硝基苯磺酰異吲哚啉用苯硫酚脫去鄰硝基苯磺酰保護基，再與氯化氫成鹽，得到異吲哚啉鹽酸鹽。

2.根據(jù)權利要求1所述的異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：該方法的操作步驟包括：

a、(2-(氨甲基)芐基)甲醇的合成：將鄰氰基苯甲酸酯的四氫呋喃溶液在室溫下滴加至氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液中，滴加過程中保持內溫在30℃以下；加畢，繼續(xù)室溫反應至無原料剩余；然后停止反應，向反應液中緩慢加入四氫呋喃和水的混合溶液，過濾，干燥后濃縮得到(2-(氨甲基)芐基)甲醇；

b、氮-(2-(羥甲基)芐基)-2-硝基苯磺酰胺的合成：將上述(2-(氨甲基)芐基)甲醇溶解于四氫呋喃中，再加入碳酸鉀和水，攪拌，室溫下滴加鄰硝基苯磺酰氯的四氫呋喃溶液，加畢室溫反應至無原料剩余；然后將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相合并、干燥，濃縮得到氮-(2-(羥甲基)芐基)-2-硝基苯磺酰胺；

c、鄰硝基苯磺酰異吲哚啉的合成：將上述氮-(2-(羥甲基)芐基)-2-硝基苯磺酰胺和三苯基膦溶解于的四氫呋喃中，N₂保護下降溫至0℃，在內溫不超過10℃的條件下，將偶氮二甲酸二異丙酯滴加到上述反應液中，加畢繼續(xù)反應至無原料剩余；然后將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相合并干燥，濃縮得到粗品，再柱層析得到鄰硝基苯磺酰異吲哚啉；

d、異吲哚啉鹽酸鹽的合成：將苯硫酚滴加到鄰硝基苯磺酰異吲哚啉及碳酸鉀的乙腈溶液中，加畢，在45～55℃反應至無原料剩余；然后將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相合并干燥，濃縮至總體積的1/5～1/4；控制內溫0～10℃向上述濃縮液中通入干燥的HCl氣體至無固體繼續(xù)析出，過濾，烘干得異吲哚啉鹽酸鹽。

3.根據(jù)權利要求2所述的異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：步驟a所述的鄰氰基苯甲酸酯與氫化鋁鋰的摩爾比為1︰2.0～4.0。

4.根據(jù)權利要求2所述的異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：步驟a所述的四氫呋喃和水的混合溶液中，四氫呋喃和水的體積比為1︰1。

5.根據(jù)權利要求2所述的異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：步驟b所述的(2-(氨甲基)芐基)甲醇與鄰硝基苯磺酰氯和碳酸鉀的摩爾比為1︰0.95～1.1︰0.95～1.1。

6.根據(jù)權利要求2所述的異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：步驟b所述的碳酸鉀和水的質量比為1︰4.0～5.0。

7.根據(jù)權利要求2所述的異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：步驟a和c中所述的四氫呋喃在使用前需要干燥。

8.根據(jù)權利要求2所述的異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：步驟c所述的氮-(2-(羥甲基)芐基)-2-硝基苯磺酰胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯的摩爾比為1︰1.0～1.5︰1.0～1.5。

9.根據(jù)權利要求2所述的異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：步驟d所述的鄰硝基苯磺酰異吲哚啉、碳酸鉀和苯硫酚的摩爾比為1︰1.5～3.0︰1.5～3.0。

10.根據(jù)權利要求2所述的異吲哚啉鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：步驟d中的乙腈用四氫呋喃、丙酮或氮氮-二甲基甲酰胺中的任意一種替換。