[發明專利]一種利伐沙班及其中間體的合成方法

無效

• 申請號: 201310651751.5
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN103819468A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 徐少軍;張毅;肖金華;陳劍平
• 申請（專利權）人: 浙江天宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;C07D409/12
• 代理公司: 國浩律師(上海)事務所 31278
• 代理人: 方詩龍

1.一種利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述利伐沙班中間體的結構式如式（I）所示，由式（04）化合物環合得到：

2.根據權利要求1所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，由式（04）化合物環合制備式（I）化合物是在有機溶劑、催化劑及縛酸劑存在條件下進行的，反應溫度為20-90℃；所述有機溶劑為含有2-20個碳原子的醚、酮、腈、酯和5-16個碳原子的烷烴中的一種或多種的混合物；所述催化劑為碘化鹽。

3.根據權利要求2所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，所述催化劑為碘化鉀、碘化鈉、四丁基碘化銨、芐基三乙基碘化胺中的一種或多種；所述縛酸劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀。

4.根據權利要求1所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，式（04）化合物由式（02）化合物和式（03）化合物發生酰化反應得到：

5.根據權利要求4所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，由式（02）化合物和式（03）化合物發生酰化反應制備式（04）化合物的步驟為：將式（03）化合物溶于反應溶劑后，滴加至式（02）化合物的水溶液中，在縛酸劑存在下發生酰化反應得到式（04）化合物，反應溫度為0-50℃。

6.根據權利要求4所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，式（02）化合物由式（01）化合物發生開環反應制得：

7.根據權利要求6所述的利伐沙班中間體的合成方法，其特征在于，式（01）化合物在氨水和苯甲醛存在下發生開環反應，直接用鹽酸水解席夫堿中間體得到式（02）化合物。

8.一種利伐沙班的合成方法，其特征在于，采用權利要求1-7中任一權利要求所述的利伐沙班中間體的合成方法制備式（I）化合物，式（I）化合物和式（II）化合物在催化劑及反應溶劑存在下環氧開環并碳酸酯化直接制備利伐沙班，利伐沙班結構式如式（III）所示：

9.根據權利要求8所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，由式（I）化合物和式（II）化合物制備利伐沙班所使用的催化劑為三氯化釔，所使用的反應溶劑為芳烴類溶劑和鹵代烷烴類溶劑中的一種或多種的混合物，反應溫度為10-100℃。

10.根據權利要求9所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，由式（I）化合物和式（II）化合物制備利伐沙班所使用的催化劑為無水三氯化釔，所使用的反應溶劑為無水溶劑。